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2011 年度 実施状況報告書

シグナル伝達・転写活性化因子を標的とした画期的抗腫瘍剤の開発

研究課題

研究課題/領域番号 23659487
研究機関名古屋大学

研究代表者

直江 知樹  名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (50217634)

研究期間 (年度) 2011-04-28 – 2013-03-31
キーワードシグナル伝達 / STAT3 / STAT5 / FLT3
研究概要

本研究では、肝疾患治療薬として開発された新規小分子化合物(OPB化合物と称する)がユニークなSTAT3/5阻害活性を有していることからスタートし(1)いかにSTATリン酸化が阻害されるか、特にin vivoにおける化合物の標的分子の観点からの研究を進める(2)ヒト白血病検体を免疫不全マウス(NOG)に移植したモデルを使い、抗腫瘍活性を評価し、Proof-of-Concept(POC)を確立する(3)STAT阻害における分子モニタリング系の確立と感受性のバイオマーカー系を確立する(4)腫瘍幹細胞への影響を上記NOGマウス継代移植系で明らかにする(5)マウスの腫瘍系で、抑制性T細胞への阻害剤の影響と、抗腫瘍免疫におよぼす影響について解析する。平成23年度実績概要(1)OPB化合物は細胞株やin vivo腫瘍ではSTAT3/5のリン酸化を阻害するが上流の非受容体型チロシンキナーゼJAK2や受容体型チロシンキナーゼFLT3のリン酸化は抑制しなかった。一方精製JAK2タンパク質によってSTAT3のリン酸化をみるin vitro kinaseアッセイにおいては、in vitroでOPB化合物を反応させても抑制は認められず、OPB化合物で処理した感受性細胞株から免疫沈降させたJAK2を用いた場合のみ抑制が認められた。従って、STAT阻害作用は間接的に基質を標的とした阻害であることが示唆された(2)NOGマウスでヒト造血器腫瘍が継代的に維持しうる系を確立しており、この系を用いて、抗腫瘍効果を評価した。FLT3/ITDやBCR-ABLなどが関与する腫瘍に関しては、極めて高い腫瘍抑制効果と延命効果が認められた。正常造血への影響は、臍帯血コロニー抑制、NOGマウスへ移植した臍帯血造血の抑制の系を用いて検討したが、有意な抑制効果を認めなかった(3)腫瘍幹細胞の多い静止期細胞にも有効であったが継代移植系での腫瘍根絶は困難であった

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

作用機序の解明についてはおおむね当初計画は達成されたが、STAT分子そのものが標的ではない可能性が出てきた。ヒト腫瘍に対するProof-of-Concept(POC)は前臨床段階で確立されたが、腫瘍幹細胞の根絶は困難であった。阻害剤感受性に関するバイオマーカーについてはSTATリン酸化に加えて、ミトコンドリア活性による酸化的リン酸化の可能性もでてきたので、さらなる検討が必要である。これまでの成果は2011年12月開催の米国血液学会(サンジエゴ)で口演に採択された。A Novel STAT3 Inhibitor OPB-31121 Induces Tumor-Specific Growth Inhibition in a Wide Range of Hematopoietic Malignancies without Growth Suppression of Normal Hematopoietic Cells、Fumihiko Hayakawa, MD, PhD, Keiki Sugimoto, Shingo Kurahashi, MD, PhD, Takumi Sumida, and Tomoki Naoe, MD, PhD。そのほか、日本血液学会、日本癌学会などで学会発表を行った。

今後の研究の推進方策

作用機序の解明についてはおおむね当初計画は達成されたが、腫瘍を投与してからのメタボローム解析を行ったところ、ミトコンドリアによる酸化的リン酸化が最も早期に変化していることが明らかになりつつあり、STAT経路との関わりについてあきらかにする。同時に、阻害剤感受性に関するバイオマーカーについては酸化的リン酸化に関わる代謝物など、STATリン酸化と並行した探索を続ける。マウスの腫瘍系で、抑制性T細胞への阻害剤の影響と、抗腫瘍免疫におよぼす影響について解析する。造血器腫瘍患者を対象としたOPB-51602の第1相試験が始まったので、この薬剤でのPlasma Bioassayあるいはバイオマーカーの検証などを付随して行う。

次年度の研究費の使用計画

マウス購入および消耗品費(抗体、試薬、培養液、FCSなど)にあてる。

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2012 2011

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (3件)

  • [雑誌論文] B cell receptor-ERK1/2 signal cancels PAX5-dependent repression of BLIMP1 through PAX5 phosphorylation: a mechanism of antigen-triggering plasma cell differentiation.2012

    • 著者名/発表者名
      Yasuda T, Hayakawa F, Kurahashi S, Sugimoto K, Minami Y, Tomita A, Naoe T.
    • 雑誌名

      J Immunol.

      巻: in press ページ: in press

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Retention of CD34(+) CML stem/progenitor cells during imatinib treatment and rapid decline after treatment with second-generation BCR-ABL inhibitors.2012

    • 著者名/発表者名
      Minami Y, Abe A, Minami M, Kitamura K, Hiraga J, Mizuno S, Yamamoto K, Sawa M, Inagaki Y, Miyamura K, Naoe T.
    • 雑誌名

      Leukemia

      巻: in press ページ: in press

    • 査読あり
  • [雑誌論文] PAX5-PML acts as a dual dominant-negative form of both PAX5 and PML.2011

    • 著者名/発表者名
      Kurahashi S, Hayakawa F, Miyata Y, Yasuda T, Minami Y, Tsuzuki S, Abe A, Naoe T.
    • 雑誌名

      Oncogene

      巻: 30 ページ: 1822-1830

    • 査読あり
  • [学会発表] A Novel STAT3 Inhibitor OPB-31121 Induces Tumor-Specific Growth Inhibition in a Wide Range of Hematopoietic Malignancies without Growth Suppression of Normal Hematopoietic Cells.2011

    • 著者名/発表者名
      Hayakawa F, Sugimoto K, Kurahashi S, Sumida T, Naoe T.
    • 学会等名
      The American Society of Hematology 53th Annual Meeting
    • 発表場所
      San Diego, USA
    • 年月日
      2011.12.10
  • [学会発表] RhoH Downregulates Rac Through RhoGAP Family Protein.2011

    • 著者名/発表者名
      Katsumi A, Kobayashi M, Matsushita T, Kiyoi H, Kojima T, Maruyama M, Kaibuchi K, Naoe T.
    • 学会等名
      The American Society of Hematology 53th Annual Meeting
    • 発表場所
      San Diego, USA
    • 年月日
      2011.12.10
  • [学会発表] Retention of Slow-Cycling CD34+ cells During Imatinib Treatment and Rapid Decline After 2nd ABL-TKI Treatment in Ph+ Leukemia Cells.2011

    • 著者名/発表者名
      Minami Y, Abe A, Minami M, Kuwatsuka Y, Fukushima N, Kitamura K, Hiraga J, Yamamoto K, Jamieson C, Naoe T.
    • 学会等名
      The American Society of Hematology 53th Annual Meeting
    • 発表場所
      San Diego, USA
    • 年月日
      2011.12.10

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公開日: 2013-07-10  

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