細胞増殖・不死化を阻害する低分子化合物スクリーニングと創薬化

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23659488
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 金倉 譲 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20177489)
• 研究分担者: 織谷 健司 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (70324762) ; 齊藤 則充 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (30597399)
• キーワード: 低分子化合物 / 細胞増殖 / アポトーシス / 細胞周期 / スクリーニング

研究概要

提案した新規増殖抑制剤開発の手順は、IL-3依存性増殖を示すBaf3細胞株の増殖・生存を阻害する低分子化合物のスクリーニング→各化合物が標的とする分子の精製・同定→各化合物の臨床応用の可能性の検討、と進めていくものである。
東京大学　生物機能制御化合物ライブラリー機構から供与を受けた約10000個の低分子化合物をスクリーニングした結果、Baf3細胞増殖を抑制する可能性がある61個の低分子化合物を選別できた。これら化合物の中には、アポトーシスを誘導するもの、細胞周期を制御するもの、Baf3細胞形態を変化させるもの、などそれぞれ特徴ある変化を誘導するものが含まれていた。これら61化合物に加え類似の構造を持つ新たな化合物に関して、骨髄性白血病細胞株32D、赤白血病細胞株MELなどに及ぼす作用を解析するとともに、化合物が水溶性であること、化合物がアミノ基や水酸基をもつこと、などを指標にして、候補化合物を4個 (T-167317, T-170633, T-005170, T-051702)に絞り込んだ。T-167317は、Baf3細胞特異的に細胞周期を制御した。T-170633は、Baf3細胞・32D細胞・MEL細胞に対し、細胞の多核化を誘導し細胞周期を制御した。Baf3細胞・32D細胞・MEL細胞に対し、T-005170は細胞死を、T-051702は細胞周期静止を、誘導した。これら4化合物の標的分子の精製・同定をおこなうために、各化合物をFGビーズに固相化する過程を終了した。

研究成果

• [雑誌論文] Agonist stimulation, talin-1, and kindlin-3 are crucial for α(IIb)β(3) activation in a human megakaryoblastic cell line, CMK. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakazawa T, et al
  • 雑誌名: Exp Hematol 巻: 41 ページ: 79-90
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2012.09.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] NAD-dependent histone deacetylase, SIRT1, plays essential roles in the maintenance of hematopoietic stem cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsui K, Ezoe S, Oritani K, Shibata M, Tokunaga M, Fujita N, Tanimura A, Sudo T, Tanaka H, McBurney MW, Matsumura I, Kanakura Y.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 418 ページ: 811-817
  • 査読あり
• [雑誌論文] The endothelial antigen ESAM monitors hematopoietic stem cell status between quiescence and self-renewal. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sudo T, Yokota T, Oritani K, Satoh Y, Sugiyama T, Ishida T, Shibayama H, Ezoe S, Fujita N, Tanaka H, Maeda T, Nagasawa T, Kanakura Y.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 189 ページ: 200-210
  • 査読あり
• [雑誌論文] STAP-2 interacts with and modulates BCR-ABL-mediated tumorigenesis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sekine Y, et al
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 31 ページ: 4384-4396
  • DOI: 10.1038/onc.2011.604
  • 査読あり
• [雑誌論文] A lower starting dose of eltrombopag is efficacious in Japanese patients with previously treated chronic immune thrombocytopenia. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tomiyama Y, et al
  • 雑誌名: J Thromb Haemost 巻: 10 ページ: 799-806
  • DOI: 10.1111/j.1538-7836.2012.04695.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] C-terminal mutation of RUNX1 attenuates the DNA-damage repair response in hematopoietic stem cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Satoh Y, et al
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 26 ページ: 303-311
  • DOI: 10.1038/leu.2011.202
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recognition of highly restricted regions in the β-propeller domain of αIIb by platelet-associated anti-αIIbβ3 autoantibodies in primary immune thrombocytopenia. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kiyomizu K, et al
  • 雑誌名: Blood 巻: 120 ページ: 1499-1509
  • DOI: 10.1182/blood-2012-02-409995
  • 査読あり
• [学会発表] An anti-apoptotic molecule, Anamorsin, is essential for erythropoiesis through the regulation of cellular labile iron pool (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanimura A, et al
  • 学会等名: The American Society of Hematology 54th Annual Meeting
  • 発表場所: Atlanta, USA
  • 年月日: 20121208-11
• [学会発表] Crucial role of complement receptor type 1 on the accumulation of complement component 3 on erythrocytes in patients with PNH treated with eculizumab (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto M, et al
  • 学会等名: The American Society of Hematology 54th Annual Meeting
  • 発表場所: Atlanta, USA
  • 年月日: 20121208-11
• [学会発表] Identification of osteoblast stimulating factor-5 as a novel regulator of early lymphocyte development
  • 著者名/発表者名: Fujita N,, et al
  • 学会等名: The 17th Congress of the European Hematology Association
  • 発表場所: Amsterdam, Netherlands
• [学会発表] Platelet-associated anti-GPIIb/IIIa autoantibodies in primary immune thrombocytopenia recognize highly restricted regions in the beta-propeller domain of GPIIb with clonality
  • 著者名/発表者名: Kiyomizu K, et al
  • 学会等名: The 17th Congress of the European Hematology Association
  • 発表場所: Amsterdam, Netherlands
• [学会発表] A rare genetic polymorphism in C5 confers poor response to the anti-C5 monoclonal antibody eculizumab by nine Japanese patients with PNH
  • 著者名/発表者名: Nishimura J, et al
  • 学会等名: The American Society of Hematology 54th Annual Meeting
  • 発表場所: Atlanta, USA
• [学会発表] 骨髄異形成症候群(MDS)からの急性骨髄性白血病(overt AML)に化学療法とアザシチジンが著効した1症例
  • 著者名/発表者名: 桐生幸歩 ら
  • 学会等名: 第109回日本内科学会講演会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Involvement of STAP-2 in BCR-ABL-mediated signals for CML development
  • 著者名/発表者名: Oritani K, et al
  • 学会等名: 第3回日本血液学会(JSH)国際シンポジウム
  • 発表場所: 埼玉
• [学会発表] The endothelial antigen ESAM monitors hematopoietic stem cell status between dormancy and self-renewal
  • 著者名/発表者名: Sudo T, et al
  • 学会等名: 第10回幹細胞シンポジウム
  • 発表場所: 兵庫
• [学会発表] 坐骨神経痛にて発症したNeurolymphomatosisと思われるDLBCLの一例
  • 著者名/発表者名: 柴田 大 ら
  • 学会等名: 第97回近畿血液学地方会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] 造血器腫瘍関連遺伝子異常が樹状細胞分化に及ぼす影響の解析
  • 著者名/発表者名: 藤田二郎 ら
  • 学会等名: 第22回日本サイトメトリー学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] 多発性骨髄腫の予後予測解析ツールとしてのマルチカラー・フローサイトメトリーの可能性
  • 著者名/発表者名: 一井倫子 ら
  • 学会等名: 第22回日本サイトメトリー学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] OPTIMA試験：高精度フローサイトメトリー法によるGPIアンカー膜蛋白欠損血球の検出
  • 著者名/発表者名: 山本正樹 ら
  • 学会等名: 第22回日本サイトメトリー学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] 発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)の病態と新規抗体療法
  • 著者名/発表者名: 金倉 譲
  • 学会等名: 第13回日本検査血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 招待講演
• [学会発表] 癌細胞のPSF1発現レベルは薬剤耐性能および腫瘍再燃に関連する
  • 著者名/発表者名: 松井崇浩 ら
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 北海道
• [学会発表] The proportion of C3 positive RBCs continuously increase during eculizumab treatment in PNH
  • 著者名/発表者名: Yamamoto M, et al
  • 学会等名: 第74回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Significance of novel HSC marker ESAM expression in cord blood
  • 著者名/発表者名: Ishibashi T, et al
  • 学会等名: 第74回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] An anti-apoptotic molecule, Anamorsin, functions in both Fe/S cluster assembly and iron homeostasis
  • 著者名/発表者名: Tanimura A, et al
  • 学会等名: 第74回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] PA anti-GPIIb/IIIa Abs in primary ITP recognize highly restricted regions in GPIIb with clonality
  • 著者名/発表者名: Kiyomizu K, et al
  • 学会等名: 第74回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Role of endothelial antigen ESAM in hematopoietic stem cells status
  • 著者名/発表者名: Sudo T, et al
  • 学会等名: 第74回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Detection of change in LIC by MRI in a transfusion dependent MDS patient treated with deferasirox
  • 著者名/発表者名: Hamanaka Y, et al
  • 学会等名: 第74回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 重篤な天疱瘡で発症した濾胞性リンパ腫の一例
  • 著者名/発表者名: 谷 瑞季 ら
  • 学会等名: 第98回近畿血液学地方会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] The endothelial antigen ESAM level distinguishes HSC status between quiescence and self-renewal
  • 著者名/発表者名: Sudo T, et al
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 兵庫
• [備考] 大阪大学 医学系研究科 血液・腫瘍内科 ホームページ
  • URL: http://www.hematology.pro/