遺伝子の転写記憶を担うヒストンバリアントＨ３．３と血球細胞分化

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23659492
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 田村 智彦 横浜市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (50285144)
• 研究分担者: 足立 典隆 横浜市立大学, 生命ナノシステム科学研究科, 教授 (30264675)
• キーワード: エピジェネティックメモリー / ヒストンH3.3 / 細胞分化 / マクロファージ / 網羅的解析

研究概要

多細胞生物の細胞分化においては，各系譜に特異的な転写因子によってしかるべき下流遺伝子の転写が活性化あるいは抑制されることが必須であること，そしてその制御機構が破綻するとがん等の疾患を引き起こしうることが知られている．近年，真核生物の転写制御において重要性が明らかとなっているエピジェネティックな制御は，種々のヒストンバリアントの取込みによってもなされている可能性が示されている．ヒストンH3のバリアントであるH3.3は，細胞周期に関わらず合成され，転写の亢進した部位に取込まれることから，H3.3が「転写活性化状態のエピジェネティックメモリー」を担いうることが指摘されている．本研究においては，細胞分化，特にマクロファージ分化におけるH3.3の取込み部位についてChIP-seq法による網羅的解析を行い，また転写活性化時のH3.3のクロマチンへの取込み機構について解析した．
マクロファージ分化でのH3.3の取込みが，以前に研究代表者が報告したように活性化された遺伝子の3’領域に生じるのに加え，プロモーター領域においても検出され，転写伸長の他複数の段階で遺伝子発現に関与していることが示唆された．またトリメチル化を受ける部位であるK36の変異体を用いることにより，H3.3のクロマチンへの取込みにはK36の修飾が不可欠であることが明らかとなった．
今後、本研究の結果を基盤とし、epigenetic memoryの破綻が細胞に与える影響等の解析を進めることにより、未だ原因の究明できていない疾患群の病因・病態の理解と治療の新たな可能性が開かれる事が強く期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Essential role of the IRF8-KLF4 transcription factor cascade in murine monocyte differentiation (2013)
  • 著者名/発表者名: Kurotaki D, Osato N, Nishiyama A, Yamamoto M, Ban T, Sato H, Nakabayashi J, Umehara M, Miyake N, Matsumoto N, Nakazawa M, Ozato K, Tamura T
  • 雑誌名: Blood 巻: 121 ページ: 1839-1849
  • DOI: DOI:10.1182/blood-2012-06-437863
  • 査読あり
• [雑誌論文] IRF8 is a critical transcription factor for transforming microglia into a reactive phenotype (2012)
  • 著者名/発表者名: Masuda T, Tsuda M, Yoshinaga R, Tozaki-Saitoh H, Ozato K, Tamura T, Inoue K
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 1 ページ: 334-340
  • DOI: DOI:10.1016/j.celrep.2012.02.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of JNK triggers release of Brd4 from mitotic chromosomes and mediates protection from drug-induced mitotic stress (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama A. et al.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 78 ページ: e34719
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0034719.
  • 査読あり
• [学会発表] Loss of IRF signaling contributes to the development of Helicobacter associated gastric carcinogenesis in vivo
  • 著者名/発表者名: Shibata W. et al.
  • 学会等名: Digestive Disease Week 2012
  • 発表場所: San Diego Convention Center (アメリカ)
• [学会発表] Chromatin exchange in interferon induced transcription
  • 著者名/発表者名: Ozato K. et al.
  • 学会等名: 10th Joint Meeting of International Cytokine Society and International Society for Interferon and Cytokine Research
  • 発表場所: Centre International de Conferences Geneve (スイス)
• [学会発表] The transcription factor IRF8 in the pathogenesis and therapy of chronic myelogenous leukemia
  • 著者名/発表者名: Tamura T.
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: ロイトン札幌（北海道）
  • 招待講演
• [学会発表] ゲノム規模解析による転写因子IRF8を核とした単球分化制御プログラムの理解
  • 著者名/発表者名: 田村智彦
  • 学会等名: 文部科学省イノベーションシステム整備事業 先端融合領域イノベーション創出拠点形成プログラム「翻訳後修飾プロテオミクス医療研究拠点の形成」第4回公開シンポジウム
  • 発表場所: 横浜情報文化センター（神奈川県）
  • 招待講演
• [学会発表] Genome-wide analyses revealed the IRF8-KLF4 transcription factor cascade during monocyte differentiation
  • 著者名/発表者名: Kurotaki D. et al.
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県）
• [学会発表] Impaired dendritic cell development in chronic myelogenous leukemia can be rescued by restoring expression of the transcription factor IRF8
  • 著者名/発表者名: Watanabe T. et al.
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県）
• [学会発表] ゲノム規模解析による単球分化に重要なIRF8-KLF4転写因子カスケードの発見
  • 著者名/発表者名: 黒滝大翼、他
  • 学会等名: 第35回分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県）
• [備考] 横浜市立大学医学部 免疫学教室
  • URL: www-user.yokohama-cu.ac.jp/~immunol/