新規モデル動物（キックイン）を用いててんかんの発症阻止に挑む

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23659529
• 研究機関: 福岡大学
• 研究代表者: 廣瀬 伸一 福岡大学, 医学部, 教授 (60248515)
• キーワード: モデル動物 / フロセミド / てんかん

研究概要

ヒトDravet症候群の多くは、ニューロンNaチャネルα１サブユニット遺伝子（SCN1A）のヘテロのナンセンス変異やミスセンスなど点変異により引き起こされる。一部の患者ではSCN1A遺伝子の微小欠失が原因となり、その場合一般的にDravet症候群の最重症型をとる。今回、我々は、本研究にこの最重度のDravet症候群の表現型を有するマウスを作出して、NKCC1（Na+, K+-2Cl- cotransporter）阻害剤のけいれん発症の抑制効果をみることとした。このため、C57BL/6バックグラウンドのマウスに我々が独自に開発してキックイン法の一部を利用し、SCN1Aの欠失を持つマウスを作出した。本マウスを、24時間ビデオ脳波計を用いて観察したところ、離乳後の４週齢から８週齢の間に激しいけいれんと脳皮質波でてんかん性の放電が観察された（論文準備中）さらにスライスパッチクランプ法を用いて、イオンチャネル電気生理学上での変化を観察中である。またニューロンの初代培養を用いて、単離ニューロンレベルでのシナプス可塑性の異常を同定している。現在このマウスを利用して、NKCC1（Na+, K+-2Cl- cotransporter）阻害剤＝ループ利尿剤(フロセミド、ブメタニド、トラセミド、エタクリン酸)の効果を24時間ビデオ脳波計を用い、一度に8頭ずつ観察中である。

研究成果

• [雑誌論文] Properties of a novel GABAA receptor gamma2 subunit mutation associated with seizures. (2013)
  • 著者名/発表者名: Migita K, Yamada J, Nikaido Y, Shi X, Kaneko S, Hirose S, Ueno S.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci. 巻: 121(1) ページ: 84-7
  • DOI: doi:10.121254-jphs.12222sc
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of ATP1A3 Mutations by Exome Sequencing as the Cause of Alternating Hemiplegia of Childhood in Japanese Patients. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishii A, Saito Y, Mitsui J, Ishiura H, Yoshimura J, Arai H, Yamashita S, Kimura S, Oguni H, Morishita S, Tsuji S, Sasaki M, Hirose S.
  • 雑誌名: Plos one 巻: 8(2) ページ: e56120
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0056120
  • 査読あり
• [雑誌論文] A boy with a severe phenotype of succinic semialdehyde dehydrogenase deficiency. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamakawa Y, Nakazawa T, Ishida A, Saito N, Komatsu M, Matsubara T, Obinata K, Hirose S, Okumura A, Shimizu T.
  • 雑誌名: Brain Dev 巻: 34(2) ページ: 107-12
  • DOI: doi:10.1016/j.braindev.2011.05.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevalence of SCN1A mutations in children with suspected Dravet syndrome and intractable childhood epilepsy. (2012)
  • 著者名/発表者名: Wang JW, Shi XY, Kurahashi H, Hwang SK, Ishii A, Higurashi N, Kaneko S, Hirose S,Epilepsy Genetic Study Group J.
  • 雑誌名: Epilepsy Res. 巻: 102(3) ページ: 195-200
  • DOI: doi:10.1016/j.eplepsyres.2012.06.006.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical spectrum of SCN2A mutations. (2012)
  • 著者名/発表者名: Shi X, Yasumoto S, Kurahashi H, Nakagawa E, Fukasawa T, Uchiya S, Hirose S.
  • 雑誌名: Brain Dev. 巻: 34(7) ページ: 541-5
  • DOI: doi:10.1016/j.braindev.
  • 査読あり
• [学会発表] Identification of ATP1A3 mutations by exome sequencing as the cause of AHC in japanese patients (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishii A, Hirose S.
  • 学会等名: Symposium ATP1A3 in disease from gene mutations to new treatments
  • 発表場所: Brussels, Belglum
  • 年月日: 20121210-20121211
  • 招待講演
• [学会発表] Genetics of benign neonatal seizures (2012)
  • 著者名/発表者名: Hirose S.
  • 学会等名: 12ｔｈ internationaｌ Child Neurology Congress/ 11ｔｈ Asian and Oceaniaｎ congress of Child Neurology
  • 発表場所: Brisbane, Australia
  • 年月日: 20120527-20120601
  • 招待講演
• [学会発表] Neural Hyperexcitability and the Effects of KCNQChannel Openers on Pentylenetetrazole Induced Seizures on Model Mice in BFNS (2012)
  • 著者名/発表者名: Tomonoh Y, Saito R, Araki K, Deshimaru M,Takano Y,Hirose ｓ.
  • 学会等名: 12ｔｈ International Child Neurology Congress／11ｔｈ Asian and Oceanian Congress of Child Neurology
  • 発表場所: Brisbane, Australia
  • 年月日: 20120527-20120601
• [学会発表] Genetic analysis of PRRT2 for benign infantile epilepsy,infantile convulsions with choleoathetosis sｙndrom, and benign convulsions with mild gastroenteritis
  • 著者名/発表者名: Ishii A, Yasumoto S, Ihara Y, Inoue T, Fujita T, Nakamura N, Ohfu M, Lee WT, Kaneko S, Hirose S.
  • 学会等名: 2012 Korea Epilepsy Congress
  • 発表場所: Incheon, Korea
• [学会発表] Genetic analysis of Alternating Hemiplegia of Childhood
  • 著者名/発表者名: Ishii A, Saito Y, Sasaki M, Hirose S.
  • 学会等名: 10ｔｈ European Congress of Epileptology
  • 発表場所: London, UK
• [図書] Nicotinic acetylcholine receptor mutations (2012)
  • 著者名/発表者名: Steinlein OK, Kaneko S, Hirose S.
  • 総ページ数: 1-15
  • 出版者: Jesper's Basic Mechanisms of the Epilepsies