クロライドホメオダイナミクス仮説で読み解く胎児・新生児脳障害の病態と新仮説の提案

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23659535
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 胎児・新生児医学
• 研究機関: 浜松医科大学
• 研究代表者: 福田 敦夫 浜松医科大学, 医学部, 教授 (50254272)
• 連携研究者: 井上 浩一 浜松医科大学, 医学部, 准教授 (80345818) ; 江川 潔 浜松医科大学, 医学部, 特任研究員 (40450829) ; 秦 健一郎 国立成育医療研究センター, 部長 (60360335)
• 研究期間 (年度): 2011
• キーワード: クロライドホメオスタシス / 皮質板細胞 / 大脳皮質 / 細胞移動 / GABA / タウリン / 母体ストレス / 発達障害

研究概要

中枢神経系の最も主要な抑制性神経伝達物質であるGABA(γ-アミノ酪酸)の発達期の脳における作用はCl^-ホメオダイナミクスに代表されるように、実にマルチモーダルなものである。すなわち、(1)神経発生期と細胞移動期には非シナプス性の傍分泌的な脱分極作用で、細胞分裂の促進と抑制、ついで移動のブレーキあるいはアクセルとして移動速度を調節し、(2)回路形成期には興奮性伝達物質としてシナプスの形成・強化に関与する。そして(3)成熟後に初めて抑制性神経伝達物質として作用するのである。このように、GABAには発達段階に応じた3つの役割があり、発達初期における役割は古典的概念の抑制性伝達物質とは大きく異なっている。したがって、胎児・新生児期の疾患の病因や病態には、種々の外的要因がこれらマルチモーダルなGABAの作用に影響することで起こるものが含まれている可能性がある。そこで、種々のモデル動物を用いこの仮説の当否を検討した。

研究成果

• [雑誌論文] Phosphodiesterase 4 inhibition enhances the dopamine D1receptor/PKA/DARPP-32 signaling cascade in frontal cortex (2012)
  • 著者名/発表者名: Kuroiwa, M., Snyder, G. L., Shuto, T., Fukuda, A., Yanagawa, Y., Benavides, D. R., Nairn, A. C., Bibb, J. A., Greengard, P. and Nishi, A.
  • 雑誌名: Psychopharmacology 巻: 219 ページ: 1065-1079
  • 査読あり
• [雑誌論文] GABA regulates the multidirectional tangential migration of GABAergic interneurons in living neonatal mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Inada, H., Watanabe, M., Uchida, T., Ishibashi, H., Wake, H., Nemoto, T., Yanagawa, Y., Fukuda, A. and Nabekura, J.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 6 ページ: 277048
  • 査読あり
• [雑誌論文] Guidepost Neurons for the Lateral Olfactory Tract : Expression of Metabotropic Glutamate Receptor 1 and Innervation by Glutamatergic Olfactory Bulb Axons
  • 著者名/発表者名: Hirata, T., Kumada, T., Kawasaki, T., Furukawa, T., Aiba, A. Conquet, F., Saga, Y. and Fukuda, A.
  • 雑誌名: Dev. Neurobiol 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Taurine inhibits the K^+-Cl^-cotransporter KCC2 to regulate embryonic Cl^-homeostasis via the with-no-lysine(WNK) protein kinase signaling pathway
  • 著者名/発表者名: Inoue, K., Furukawa, T., Kumada, T., Yamada, J., Wang, T., Inoue, R. and Fukuda, A.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: (in press)
  • 査読あり
• [学会発表] Regionally differential calcium oscillation of radially migrating cells in embryonic cortex (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi, Y., Kumada, T., Furukawa, T., Egawa, K. and Fukuda, A.
  • 学会等名: 第89回日本生理学会大会
  • 発表場所: 長野
  • 年月日: 20120329-31
• [学会発表] Ambient taurine controls radial migration in developing cerebral cortex.細胞外タウリンは発達期大脳皮質のradial migrationを制御する (2012)
  • 著者名/発表者名: Furukawa, T., Yamada, J., Inoue, K., Yanagawa, Y., Matsushima, Y. and Fukuda, A.
  • 学会等名: 第89回日本生理学会大会
  • 発表場所: 長野
  • 年月日: 20120329-31
• [学会発表] Intracellular taurine modulates KCC2 function by phosphorylation.細胞内タウリンによるKCC2蛋白活性のリン酸化を介した修飾 (2012)
  • 著者名/発表者名: Fukuda, A., Inoue, K., Furukawa, T., Yamada, J., Kumada, T., Wang, T. and Inoue, R.
  • 学会等名: 第89回日本生理学会大会
  • 発表場所: 長野
  • 年月日: 20120329-31
• [学会発表] 大脳皮質形成における非シナプス性GABA (2012)
  • 著者名/発表者名: 福田敦夫
  • 学会等名: 第117回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • 発表場所: 山梨
  • 年月日: 20120326-28
• [学会発表] Abnormal Chloride Transportation in Cortical Dysplasia. (2012)
  • 著者名/発表者名: Fukuda, A.
  • 学会等名: International Symposium on Surgery for Catastrophic Epilepsy in Infants(ISCE)
  • 発表場所: Tokyo Japan
  • 年月日: 20120218-19
• [学会発表] 三叉神経痛の動物モデルと病態仮説 (2012)
  • 著者名/発表者名: 福田敦夫
  • 学会等名: 第14回日本脳神経減圧術学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-01-19
• [学会発表] アンジェルマン症候群における小脳顆粒細胞tonic inhibitionの低下と小脳機能障害 (2011)
  • 著者名/発表者名: 江川潔,井上浩一,斉藤伸治,木住野達也,福田敦夫
  • 学会等名: 平成23年度生理学研究会シナプス2011
  • 発表場所: 岡崎
  • 年月日: 20111205-06
• [学会発表] Taurine prevents KCC2 from functioning in a phosphorylation-dependent manner to render embryonic Cl^-homeostasis (2011)
  • 著者名/発表者名: Inoue, K., Furukawa, T., Yamada, J., Kumada, T., Wang, T., Inoue, R. and Fukuda, A.
  • 学会等名: 41st Annual Meeting, Society for Neuroscience
  • 発表場所: Washington, D. C., U. S. A.
  • 年月日: 20111112-16
• [学会発表] Impairment of tonic inhibition in cerebellum granule cells causes cerebellum dysfunction in Ube3a maternal-deficient mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Egawa, K., Inoue, K., Saitoh, S., Kishino, T. and Fukuda, A.
  • 学会等名: 41st Annual Meeting, Society for Neuroscience
  • 発表場所: Washington, D. C., U. S. A.
  • 年月日: 20111112-16
• [学会発表] Ambient GABA released from Bergmann glial cells promotes proliferation of cerebellar granule cell precursors. (2011)
  • 著者名/発表者名: Fukuda, A., Morishima, T., Kumada, T., Takayama, C. and Yoshida, S.
  • 学会等名: 41st Annual Meeting, Society for Neuroscience
  • 発表場所: Washington, D. C., U. S. A.
  • 年月日: 20111112-16
• [学会発表] 生後初期に一過性のバーグマングリア由来の細胞外GABAが小脳顆粒前駆細胞の分裂を促進する (2011)
  • 著者名/発表者名: 森島寿貴,熊田竜郎,高山千利,吉田祥子,福田敦夫
  • 学会等名: 第58回中部生理学会
  • 発表場所: 福井
  • 年月日: 20111101-02
• [学会発表] 発達期の大脳皮質の各領域における移動細胞のカルシウム振動 (2011)
  • 著者名/発表者名: 中西康彦,福田敦夫,熊田竜郎,古川智範,江川潔
  • 学会等名: 第58回中部生理学会
  • 発表場所: 福井
  • 年月日: 20111101-02
• [学会発表] アンジェルマン症候群における小脳顆粒細胞tonic inhibitionの低下と小脳機能障害 (2011)
  • 著者名/発表者名: 江川潔,井上浩一,斉藤伸治,木住野達也,福田敦夫
  • 学会等名: 第38回日本脳科学会
  • 発表場所: 沖縄
  • 年月日: 20111008-09
• [学会発表] Temporal paracrine GABA and KCC2 downregulation underlie the formation of microgyrus in a model of focal cortical malformation (2011)
  • 著者名/発表者名: Fukuda, A., Wang, T., Kumada, T., Morishima, T. and Yanagawa, Y.
  • 学会等名: 第34回日本神経科学大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20110914-17
• [学会発表] GABAergic dysfunction in Ube3a deficient mice, models of angelman syndrome (2011)
  • 著者名/発表者名: Egawa, K., Inoue, K., Saitoh, S., Kishino, T. and Fukuda, A.
  • 学会等名: 第34回日本神経科学大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20110914-17
• [学会発表] Developmental regulation of KCC2 activity by taurine in a phosphorylation-dependent manner (2011)
  • 著者名/発表者名: Inoue, K., Furukawa, T., Yamada, J., Kumada, T., Wang, T., Inoue, R. and Fukuda, A.
  • 学会等名: 第34回日本神経科学大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20110914-17
• [学会発表] Impairment of tonic inhibition in cerebellum granule cells causes cerebellum dysfunction in Ube3a maternal-deficient mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Egawa, K., Inoue, K., Saitoh, S., Kishino, T. and Fukuda, A.
  • 学会等名: Angelman Syndrome Foundation Scientific Symposium
  • 発表場所: Salt Lake City, U. S. A.
  • 年月日: 20110726-30
• [学会発表] Bidirectional interaction of Maternal stress with fetal and maternalγ-amino butyric acid(GABA) systems (2011)
  • 著者名/発表者名: Uchida, T., Oki, Y., Yanagawa, Y. and Fukuda, A.
  • 学会等名: International Symposium "Interaction of nervous and immune systems in health and disease"
  • 発表場所: Saint Petersburg, Russia
  • 年月日: 20110607-10
• [図書] 神経回路機能の発達と病態 (2011)
  • 著者名/発表者名: 福田敦夫
  • 総ページ数: 129-142
  • 出版者: 小児神経学の進歩
• [図書] 組織標本(脳スライス)への各種イメージング法適用の実際,第20回メディカルホトニクスコース講習テキスト (2011)
  • 著者名/発表者名: 福田敦夫
  • 総ページ数: 57-64
• [図書] Does elevated intracellular chloride cause epilepsy in focal cortical dysplasia?
  • 著者名/発表者名: Shimizu-Okabe, C., Okabe, A. and Fukuda, A.
  • 出版者: Nova Science Publishers
• [図書] Multimodal GABAA receptor functions on cell development
  • 著者名/発表者名: Fukuda, A., Nakanishi, Y., Kumada, T. and Furukawa, T.
  • 出版者: Elsevier
• [図書] Chloride homeodynamics underlying pathogenic modal shifts of GABA actions. Chapter 10.
  • 著者名/発表者名: Fukuda, A
  • 出版者: Elsevier
• [備考]
  • URL: http://www2.hama-med.ac.jp/w1a/phys1/index-j.html