研究課題
常染色体優性夜間前頭葉てんかん(ADNFLE)の責任遺伝子に相同するCHRNA4変異遺伝子(S284L変異)を導入したトランスジェニックラット(S284L-TG)では、PDGFプロモーターを採用したが、創薬モデルにはラットChrna4遺伝子のナチュラルプロモーターによる発現制御は必須であり、S284L変異型ヒトCHRNA4遺伝子に相同する、S286L型ラットChrna4遺伝子とナチュラルプロモーターにLoxP配列を導入したS286L-TGを作出した。この、S286L-TGは表現的妥当性・構造的妥当性・予測的妥当性の検証が完了した。S286L-TGが、ヒトADNFLEモデル動物としての妥当性が確保されたため、S286L-TGに組み込んだLox配列を読み取り、選択的に導入疾患遺伝子をゲノムから排除するCre発現を、非内在性低分子化合物で導入できるCre-ERシステムを導入したダブルトランスジェニックラットを作出した。てんかん性放電発現後に責任遺伝子をCre-Loxシステムを用い、削除したが、てんかんの改善は得られなかった。このため、てんかん責任遺伝子は、てんかん原生の獲得に重要な役割を果たすものと考えられるが、てんかん発作制御としての標的とはなりがたい実験事実を明らかにした。また、従来の抗てんかん薬開発スクリーニングで多用されていた、最大電撃けいれんとPTZ誘発性けいれんに対して、非感受性を示す低分子化合物が、P型電位依存性カルシウムチャネルノックダウンマウスの、非けいれん性欠神発作を有意に抑制した。この結果は、従来の抗てんかん薬スクリーニングでは検出できなかった、低分子化合物の中で、新たな抗てんかん薬（非抗けいれん性抗てんかん作用）の開発スクリーニング法の可能性を提示した。
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