がん幹細胞を標的としたがん治療を実現するための新しいｍｉＲＮＡデリバリー法の開発

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23659626
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 外科学一般
• 研究機関: 東京医科大学
• 研究代表者: 上田 しのぶ 東京医科大学, 医学部, 助手 (00521874)
• 研究分担者: 黒田 雅彦 東京医科大学, 医学部, 教授 (80251304) ; 高梨 正勝 東京医科大学, 医学部, 講師 (80312007) ; 大野 慎一郎 東京医科大学, 医学部, 助教 (90513680)
• 連携研究者: 土田 明彦 東京医科大学, 医学部, 教授 (50207396)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• キーワード: 乳がん / miRNA / エキソソーム

研究概要

microRNA(miRNA)はがんの発生や抑制に関与しており、血中ではエキソソームによって運ばれている。また、がん幹細胞は現在の治療法では残存し再発や転移を起こす可能性がある。我々はがん幹細胞に結合する分子をエキソソーム膜上に発現させ、がん幹細胞の増殖を抑制するmiRNAをエキソソーム中に取り込ませて血中に投与することで、がん幹細胞を標的とした治療法を確立できると考えた。乳がん細胞のEGFRに結合するペプチド(GE11)を発現させたエキソソームにlet-7aを内包させ (let-7a/GE11エキソソーム)、担がんマウスに尾静脈接種すると効率よくがん細胞へ到達し増殖抑制効果を示した。

研究成果

• [雑誌論文] Adult-specific systemic over-expression reveals novel in vivo effects of the soluble forms of ActRIIA, ActRIIB and BMPRII (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamawaki K, Ueda S, Okada T, Oshima T, Kakitani M, Kato T, Tomizuka K
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8(10) ページ: e78076
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0078076.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Significant modulation of the hepatic proteome induced by exposure to low temperature in Xenopus laevis (2013)
  • 著者名/発表者名: Nagasawa K, Tanizaki Y, Okui T, Watarai A, Ueda S, Kato T
  • 雑誌名: Biology Open 巻: 2(10) ページ: 1057-69
  • DOI: 10.1242/bio.20136106.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Estrogen and estrogen receptor induce matrix metalloproteinase-26 expression in endometrial carcinoma cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishi H, Kuroda M, Isaka K
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 30(2) ページ: 751-6
  • DOI: 10.3892/or.2013.2527.
  • 査読あり
• [雑誌論文] GKR6-deficiency in mice causes autoimmune disease due to impaired apoptotic cell clearance (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakaya M, Tajima M, Kosako H, Nakaya T, Hashimoto A, Watari K, Nishihara H, Ohba M, Komiya S, Tani N, Nishida M, Taniguchi H, Sato Y, Matsumoto M, Tsuda M, Kuroda M, Inoue K, and Kurose H
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 4 ページ: 1532
  • DOI: 10.1038/ncomms2540.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The expression level of miR-18b in hepatocellular carcinoma is associated with the grade of malignancy and prognosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Murakami Y, Tamori A, Itami S, Tanahashi T, Toyoda H, Tanaka M, Wu W, Brojigin N, Kaneoka Y, Maeda A, Kumada T, Kawada N, Kubo S and Kuroda M
  • 雑誌名: BMC Cancer.(Section : Genetics, genomics and epigenetics) 巻: 13 ページ: 99
  • DOI: 10.1186/1471-2407-13-99.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Systemically Injected Exosomes Targeted to EGFR Deliver Antitumor MicroRNA to Breast Cancer Cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohno S, Takanashi M, Sudo K, Ueda S, Ishikawa A, Matsuyama N, Fujita K, Mizutani T, Ohgi T, Ochiya T, Gotoh N, Kuroda M
  • 雑誌名: Molecular Therapy 巻: 21(1) ページ: 185-191
  • DOI: 10.1038/mt.2012.180.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human adipose tissue-derived mesenchymal stem cells secrete functional neprilysin-bound exosomes (2013)
  • 著者名/発表者名: Katsuda T, Tsuchiya R, Kosaka N,Yoshioka Y, Takagaki K, Oki K, Takeshita F, Sakai Y, Kuroda M, Ochiya T
  • 雑誌名: SCIENTIFIC REPORTS 巻: 3 ページ: 1197
  • DOI: 10.1038/srep01197
  • 査読あり
• [雑誌論文] An adaptor protein complex of FRS2beta and CIN85/CD2AP provides a novel mechanism for ErbB2/HER2 protein downregulation (2013)
  • 著者名/発表者名: Minegishi Y, Shibagaki Y, Mizutani A, Fujita K, Tezuka T, Kinoshita M, Kuroda M, Hattori S, Gotoh N
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 104(3) ページ: 345-52
  • DOI: 10.1111/cas.12086.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of exosomes and microvesicles in disease pathogenesis (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohno S, Ishikawa A, Kuroda M
  • 雑誌名: Advanced Drug Delivery Reviews 巻: 65(3) ページ: 398-401
  • DOI: 10.1016/j.addr.2012.07.019.
• [雑誌論文] Leukemia cell to endothelial cell communication via exosomal miRNAs (2012)
  • 著者名/発表者名: Umezu T, Ohyashiki K, Kuroda M, Ohyashiki JH
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 32(22) ページ: 2747-55
  • DOI: 10.1038/onc.2012.295
  • 査読あり
• [雑誌論文] TLS-CHOP represses miR-486 expression, inducing upregulation of a metastasis regulator PAI-1 in human myxoid liposarcoma (2012)
  • 著者名/発表者名: Borjigin N, Ohno S, Wu W, Tanaka M, Suzuki R, Fujita K, Takanashi M, Oikawa K, Goto T, Motoi T, Kosaka T, Yamamoto K, Kuroda M
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 427(2) ページ: 355-60
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.09.063.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Drug-resistant colon cancer stem cells are Lgr5-negative and are capable of tumor reconstitution progressing through a Lgr5-positive state (2012)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi S, Yamada-Okabe H, Suzuki M, Natori O, Kato A, Matsubara K, Chen YJ, Yamazaki M, Funahashi S, Yoshida K, Hashimoto E, Watanabe Y, Mutoh H, Ashihara M, Kato C, Watanabe T, Yoshikubo T, Tamaoki N, Ochiya T, Kuroda M, Levine AJ, and Yamazaki T
  • 雑誌名: Stem cell 巻: 30(12) ページ: 2631-44
  • DOI: 10.1002/stem.1257.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy of a Novel Class of RNA Interference Therapeutic Agents (2012)
  • 著者名/発表者名: Hamasaki T, Suzuki H, Shirohzu H, Matsumoto T, D'Alessandro-Gabazza CN, Gil-Bernabe P, Boveda-Ruiz D, Naito M, Kobayashi T, Toda M, Mizutani T, Taguchi O, Morser J, Eguchi Y, Kuroda M, Ochiya T, Hayashi H, Gabazza EC, Ohgi T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7(8) ページ: e42655
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0042655.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Isolation of miRNAs that target EGFR mRNA in human lung cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi G, Takanashi M, Tanaka M, Fujita K, Ohira T, Kuroda M, Ikeda N
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 420(2) ページ: 411-6
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.03.008.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a novel role of Septin 10 in paclitaxel-resistance in cancers through a functional genomics screen (2012)
  • 著者名/発表者名: Xu M, Takanashi M, Oikawa K, Nishi H, Isaka K, Yoshimoto T, Ohyashiki J, Kuroda M
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 103(4) ページ: 821-7
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2012.02221.x.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitotic figure recognition : agreement among pathologists and computerized detector (2012)
  • 著者名/発表者名: Malon C, Brachtel E, Cosatto E, Graf HP, Kurata A, Kuroda M, Meyer JS, Saito A, Wu S, Yagi Y
  • 雑誌名: Anal Cell Pathol (Amst) 巻: 35(2) ページ: 97-100
  • DOI: 10.3233/ACP-2011-0029.
  • 査読あり
• [雑誌論文] miR-92 is a key oncogenic component of the miR-17-92 cluster in colon cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsuchida A, Ohno S, Wu W, Borjigin N, Fujita K, Aoki T, Ueda S, Takanashi M, Kuroda M
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 102(12) ページ: 2264-71
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2011.02081.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of the development of acute hepatitis by IL-23 through IL-22 and IL-17 production (2011)
  • 著者名/発表者名: Xu M, Morishima N, Mizoguchi I, Chiba Y, Fujita K, Kuroda M, Iwakura Y, Cua DJ, Yasutomo K, Mizuguchi J, Yoshimoto T
  • 雑誌名: Eur J Immunol 巻: 41(10) ページ: 2828-39
  • DOI: 10.1002/eji.201141291
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dysregulation of IFN system can lead to poor response to pegylated interferon and ribavirin therapy in chronic hepatitis C (2011)
  • 著者名/発表者名: Onomoto K, Morimoto S, Kawaguchi T, Toyoda H, Tanaka M, Kuroda M, Uno K, Kumada T, Matsuda F, Shimotohno K, Fujita T, Murakami Y
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6(5) ページ: e19799
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0019799.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical impact of down-regulated plasma miR-92a levels in non-Hodgkin's lymphoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohyashiki K, Umezu T, Yoshizawa S, Ito Y, Ohyashiki M, Kawashima H, Tanaka M, Kuroda M, Ohyashiki JH
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6(2) ページ: e16408
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0016408.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The progression of liver fibrosis is related with overexpression of the miR-199 and 200 families (2011)
  • 著者名/発表者名: Murakami Y, Toyoda H, Tanaka M, Kuroda M, Harada Y, Matsuda F, Tajima A, Kosaka N, Ochiya T, Shimotohno K
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6(1) ページ: e16081
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0016081.
  • 査読あり
• [学会発表] 新規のlipid conjugate RNA を用いたがん治療法の開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 黒田雅彦、高梨正勝、須藤カツ子
  • 学会等名: 第72回日本癌学会総会
  • 年月日: 20131003-05
• [学会発表] microRNA の病理研究・治療への応用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 黒田雅彦、村上善基、上田しのぶ、藤田浩司
  • 学会等名: 第102回日本病理学会総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20130606-08
• [学会発表] 新規核酸を用いた血管新生網膜症に対する分子標的治療法の開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 高梨正勝、須藤カツ子、松永芳径、石川章夫、大木忠明、濱崎智洋、後藤浩、黒田雅彦
  • 学会等名: 第102回日本病理学会総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20130606-08
• [学会発表] 前立腺癌におけるmicroRNA-200c の発現解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山田正俊、大野慎一郎、藤田浩司、倉田厚、黒田雅彦
  • 学会等名: 第102回日本病理学会総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20130606-08
• [学会発表] Systemically injected exosomes targeted to EGFR deliver anti-tumor microRNA to breast cancer cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohno S, Takanashi M, Ohgi T, Mizutani T, Murakami Y, Kuroda M
  • 学会等名: Keystone Symposia Conference - Noncoding RNAs in Development and Cancer(A7)
  • 発表場所: Vancouver, British Columbia, CANADA
  • 年月日: 20130120-25
• [学会発表] マウスに経口投与したエクソソームの生体内での安定性と分布 (2012)
  • 著者名/発表者名: 髙梨 正勝、須藤 カツ子、大野 慎一郎、上田 しのぶ、石川 章夫、黒田 雅彦
  • 学会等名: 第71回日 本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20120919-21
• [学会発表] 大腸癌発生における形態異常とmiRNA (2012)
  • 著者名/発表者名: 黒田 雅彦
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20120919-21
• [学会発表] 血管新生網膜症に対する分子標的治療法を目指した核酸薬の開発 (2012)
  • 著者名/発表者名: 髙梨 正勝、須藤 カツ子、松永 芳径、大木 忠明、濱崎 智洋、谷口 維紹、仲矢 丈雄、臼井 嘉彦、後藤 浩、黒田 雅彦
  • 学会等名: 第32回日本眼薬理学会
  • 発表場所: 滋賀
  • 年月日: 20120915-16
• [学会発表] EGFR リガンド発現エクソソームを用いた新規ドラッグデリバリーシステムの開発 (2012)
  • 著者名/発表者名: 大野 慎一郎、上田 しのぶ、石川 章夫、松山 永久、藤田 浩司、高梨 正勝、黒田雅彦
  • 学会等名: 第101回日本病理学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20120426-28
• [学会発表] Selective target delivery of miRNA using EGF expressing exosomes (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohno S, Takanashi M, Ueda S, Ohgi T, Mizutani T, Kuroda M
  • 学会等名: Keystone symposia Nucleic Acid Therapeutics : From Base Pairs to Bedsides (A2)
  • 発表場所: Santa Fe, New Mexico
  • 年月日: 20120110-15
• [学会発表] Delivery of miRNA to the EGFR-expressed tumor by systemic injection of target exosomes (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohno S, Takanashi M, Sudo K, Mizutani T, Ochiya T, Kuroda M
  • 学会等名: International Society for the EGFR-extracellular Vesicled (ISEV)
  • 発表場所: Gothenburg, Sweden
  • 年月日: 2012-04-18
• [学会発表] Delivery of antitumor molecules to the EGFR expressing cancer using EGF expressing exosomes (2011)
  • 著者名/発表者名: 大野 慎一郎、上田 しのぶ、石川 章夫、藤田 浩司、高梨 正勝、黒田 雅彦
  • 学会等名: 第37回分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20111213-16
• [学会発表] 乳がん幹細胞の維持に関与する microRNA の探索 (2011)
  • 著者名/発表者名: 上田 しのぶ、高梨正勝、黒田 雅彦
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20111003-05
• [学会発表] リガンド修飾エクソソームによるEGFreceptor 発現細胞を標的としたドラッグデリバリーシステムの開発 (2011)
  • 著者名/発表者名: 大野 慎一郎、上田 しのぶ、石川 章夫、松山永久、高梨 正勝、黒田 雅彦
  • 学会等名: 第70回日 本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20111003-05
• [学会発表] CD63-GFP を発現したエクソソームのマウス生体内での安定性と分布について (2011)
  • 著者名/発表者名: 高梨 正勝、須藤 カツ子、大野 慎一郎、上田 しのぶ、石川 章夫、黒田 雅彦
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20111003-05
• [学会発表] 人工型exosome の生体内分布と安定性についての研究 (2011)
  • 著者名/発表者名: 高梨 正勝、須藤 カツ子、大野 慎一郎、上田 しのぶ、石川章夫、黒田 雅彦
  • 学会等名: 第100回日本病理学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20110428-30
• [図書] 新たなドラッグデリバリーシステムとしてのエクソソーム.細胞工学 (2013)
  • 著者名/発表者名: 大野慎一郎、髙梨 正勝、黒田 雅彦
  • 総ページ数: 53-56
  • 出版者: 秀潤社, vol.32 No.1
• [図書] 臨床・創薬利用が見えてきたmicroRNA.遺伝子医学MOOK23 (2012)
  • 著者名/発表者名: 落谷孝広/監修、黒田雅彦・尾崎充彦/編集
  • 出版者: メディカルドゥ
• [図書] 次世代に向けた核酸医薬品の新技術 -RNA 干渉法を用いた分子標的核酸医薬の開発.化学第67巻第9号 (2012)
  • 著者名/発表者名: 仲矢丈雄・黒田雅彦・大木忠明
  • 総ページ数: 25-29
  • 出版者: 株式会社化学同人
• [備考]
  • URL: http://www.tokyo-med.ac.jp/molpathol/index.html