| 研究概要 |
肝再生におけるオートファジーおよびp62の機能と役割を検討する目的で、とくに細胞の脂肪化とその易傷害性（オートファジー、アポトーシス）の観点から検討を進めた。
１）細胞および肝臓におけるオートファジー評価法の確立。オートファジーの評価目的で、LC3、p62および電子顕微鏡写真をもちいて、その評価法を種々の条件下で検討した。これまでのところ、電子顕微鏡写真による形態変化の評価法がもっとも確実であると考えられていたが、我々の検討では定量的な評価は困難であった。
２）オートファジーに関連するｐ62蛋白質の発現調整機構の検討とアポトーシス、オートファジーおよび酸化ストレスへの影響を検討した。p62分子発現調整には、Insulin/HGF刺激によるPI3-K/PDK/Akt経路の活性化が必須であり、これによりp62の転写活性が上昇した。オートファジーによりnon-transcriptionalにも上昇するが、通常状態ではこの経路による刺激が重要と考えられた。興味深いことに、脂肪肝などではp62発現は低下しており、これが直接の原因となってFas-Lの増強、ARE活性の低下が引き起こされていた。この事実は、p62がオートファジーあるいはPI3-K/PDK/Akt経路により制御されているが、細胞傷害の抑制、酸化ストレスの抑制に積極的に関わっている可能性を示していた。肝細胞において、p62はNrf-2活性化を通してSOD, Ref-1, Catalaseなどの抗酸化分子発現を高め、酸化ストレスを抑制していた。脂肪肝以外にも何らかの原因で、p62の発現が低下すると、Nrf-2/Keap-1に依存する抗酸化のシステムが機能せず、細胞は酸化ストレスを受けやすくなると考えられた。
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