| 研究課題/領域番号 |
23659640
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| 研究機関 | 東京医科歯科大学 |
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研究代表者 |
アディクリスナ ラマ 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 医員 (60526995)
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| 研究分担者 |
有井 滋樹 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (50151171)
田中 真二 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 准教授 (30253420)
小川 康介 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 医員 (40618112)
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| 研究期間 (年度) |
2011-04-28 – 2013-03-31
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| キーワード | 癌幹細胞 / 膵癌 |
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| 研究概要 |
近年、癌幹細胞の存在が報告され、治療抵抗性、再発への関与が示唆されている。癌細胞では増殖・代謝が活発であるが、癌幹細胞では休眠性の傾向が強く、一般に代謝が低下していることが報告された。我々は膵癌幹細胞がプロテアゾーム活性の低いことに着目し、ユビキチン非依存性プロテアゾーム活性によって分解されるornithine decarboxylaseのプロテアゾーム認識部位degron配列とZsgreenの融合蛋白を発現するレトロウイルスベクターを構築し、ヒト膵癌細胞に導入し、癌幹細胞の特性を有する細胞群を抽出することに成功した。本細胞群（Zsgreen蛍光＋）は非対称分裂、遅い細胞周期、およびスフェロイド形成能といった癌幹細胞の特徴を有する。また、ZsGreen蛍光+細胞は蛍光－の細胞に比べ強い抗がん剤耐性を示した。蛍光＋という特徴を用い、ZsGreen＋に特異的に阻害作用を同定するために、synthetic lethal screeningを行った。Synthetic lethal screeningでZsGreen細胞+に特異的阻害剤を同定し、その阻害剤を用いた解析ではZsGreen細胞＋が有意に感受性が高く、in vitroおよびin vivoでgemcitabineとの併用投与にて両細胞群への殺細胞効果を認めた。その検討の結果、Zsgreen＋細胞に選択的に殺細胞効果を示し、動物モデルでもその腫瘍増殖抑制効果を発揮するリード化合物を同定した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
膵癌幹細胞の可視化システムを導入できて、また蛍光という特徴より、癌幹細胞の細胞生物学的特徴を明らかにした。Synthetic lethal screeningの応用により、膵癌幹細胞に特異的阻害剤と抗癌剤との併用療法の可能性を証明できた。
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| 今後の研究の推進方策 |
膵癌幹細胞と酸化ストレスとの関係について、抗癌剤抵抗についてのメカニズムの解析。また、癌幹細胞の局在、ニッチ、転移形態を解析し、生体内での維持機構、転移機序などの解析を行う予定。
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| 次年度の研究費の使用計画 |
癌幹細胞の局在、ニッチ、転移形態を解析し、生体内での維持機構、転移機序などの解析を行うためにはin vivoを中心とした研究が必要と思われる。そのために、生体内蛍光解析（IVIS）を用いて生体内（NOD-SCIDマウス）での膵癌幹細胞の動態をリアルタイムに解析すなどを行う予定。
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