癌臓器特異的転移とその制御を目指した二光子レーザー顕微鏡下生体内イメージング

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23659646
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 森本 雄貴 三重大学, 大学院・医学系研究科, リサーチアソシエイト (30586764)
• 研究分担者: 田中 光司 三重大学, 医学部附属病院, 講師 (10345986) ; 問山 裕二 三重大学, 大学院・医学系研究科, 助教 (00422824) ; 井上 靖浩 三重大学, 医学部附属病院, 講師 (20324535) ; 溝口 明 三重大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (90181916) ; 楠 正人 三重大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (50192026)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2012
• キーワード: 小腸大腸肛門外科学

研究概要

本研究では、腫瘍-宿主相互作用からみた癌細胞と間質細胞との相互作用や担癌状態における宿主反応に基づく臓器特異的転移を実体的かつ統合的に解析し、'生きた癌転移巣'に対する転移阻害薬のリアルタイムな反応性を同一マウスにおいて繰り返し観察、評価し、二光子レーザー顕微鏡を用いた'dynamic pathology'による生体内評価法を確立する。肝類洞内の癌細胞は類洞内皮細胞に接着、停止し、癌細胞に胞血小板が付着するtumor cell induced platelet aggregation (TCIPA)が観察された。また、Kupper細胞と思われる細胞に被覆され、あたかも貪食されている様な像も観察された。5-FU、CPT-11投与後の肝転移巣では、癌細胞は断片化、膨化、細胞内空胞が観察できた。また、間質反応としてマウス由来のGFP発現腫瘍血管では内皮細胞障害を示唆する血小板凝集と内皮細胞への付着が観察できた。5-FUが脾臓に移植した癌細胞の肝類洞内皮細胞への接着を抑制するかを検討したところ、5-FU群とcontrol群に差はなかった。脾臓に移植した癌細胞が肝類洞内皮細胞に接着後に5-FUを投与すると、肝類洞内癌細胞数は24h, 48h, 72hの早期ではcontrol群と差は無かったが、4-8 weeks後の肝転移形成能は5-FU群のほうが少なかった。担癌状態が肝転移形成および肝転移増殖能に影響を与えるかどうかを検討するため、皮下移植腫瘍形成後に肝転移モデルを作成した。皮下移植腫瘍の増殖スピードが肝転移形成スピードより速く担癌状態で肝転移形成を評価できるモデルを確立することができなかった。

研究成果

• [雑誌論文] Leucine-rich repeat-containing G protein-coupled receptor 5 expression in ductular reactions after chemotherapy for metastatic colorectal cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Saigusa S, Tanaka K, Toiyama Y, Matsushita K, Kawamura M, Okugawa Y, Uchida K, Inoue Y, Mohri Y, Kusunoki M
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 43 ページ: 84-90
  • 査読あり
• [雑誌論文] Brain-derived neurotrophic factor/tropomyosin-related kinase B pathway in gastric cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Okugawa Y, Tanaka K, Inoue Y, Kawamura M, Kawamoto A, Hiro J, Saigusa S, Toiyama Y, Ohi M, Uchida K, Mohri Y, Kusunoki M
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 108 ページ: 121-30
  • 査読あり
• [雑誌論文] Smad interacting protein 1 (SIP1) is associated with peritoneal carcinomatosis in intestinal type gastric cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Okugawa Y, Inoue Y, Tanaka K, Kawamura M, Saigusa S, Toiyama Y, Ohi M, Uchida K, Mohri Y, Kusunoki M
  • 雑誌名: Clin Exp Metastasis 巻: 30 ページ: 417-29
  • 査読あり
• [雑誌論文] Macrophage inflammatory protein-3 alpha (MIP-3a) is a novel serum prognostic marker in patients with colorectal cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Iwata T, Tanaka K, Inoue Y, Toiyama Y, Hiro J, Fujikawa H, Okugawa Y, Uchida K, Mohri Y, Kusunoki M
  • 雑誌名: J Surg Oncol 巻: 107 ページ: 160-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intravital imaging of gastrointestinal diseases in preclinical models using two-photon laser scanning microscopy (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, Toiyama Y, Inoue Y, Uchida K, Araki T, Mohri Y, Mizoguchi A, Kusunoki M
  • 雑誌名: Surg Today 巻: 43 ページ: 123-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical significance of LGR5 and CD44 expression in locally advanced rectal cancer after preoperative chemoradiotherapy (2012)
  • 著者名/発表者名: Saigusa S, Inoue Y, Tanaka K, Toiyama Y, Matsushita K, Kawamura M, Okugawa Y, Hiro J, Uchida K, Mohri Y, Kusunoki M
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 41 ページ: 1643-52
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vivo real-time imaging of chemotherapy response on the liver metastatic tumor microenvironment using multiphoton microscopy (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, Okigami M, Toiyama Y, Morimoto Y, Matsushita K, Kawamura M, Hashimoto K, Saigusa S, Okugawa Y, Inoue Y, Uchida K, Araki T, Mohri Y,Mizoguchi A, Kusunoki M
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 28 ページ: 1822-30
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene expression profiles of tumor regression grade in locally advanced rectal cancer after neoadjuvant chemoradiotherapy (2012)
  • 著者名/発表者名: Saigusa S, Tanaka K, Toiyama Y, Matsushita K, Kawamura M, Okugawa Y, Hiro J, Inoue Y, Uchida K, Mohri Y, Kusunoki M
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 28 ページ: 855-61
  • 査読あり
• [雑誌論文] High TrkB expression levels are associated with poor prognosis and EMT induction in colorectal cancer cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujikawa H, Tanaka K, Toiyama Y, Saigusa S, Inoue Y, Uchida K, Kusunoki M
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 47 ページ: 775-84
  • 査読あり
• [雑誌論文] Okugawa Y, Toiyama Y, Inoue Y, Iwata T, Fujikawa H, Saigusa S, Konishi N, Tanaka K, Uchida K, Kusunoki M (2012)
  • 著者名/発表者名: Okugawa Y, Toiyama Y, Inoue Y, Iwata T, Fujikawa H, Saigusa S, Konishi N, Tanaka K, Uchida K, Kusunoki M
  • 雑誌名: J Surg Res 巻: 175 ページ: e67-73
  • 査読あり
• [雑誌論文] CXCL5, a promoter of cell proliferation, migration and invasion, is a novel serum prognostic marker in patients with colorectal cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawamura M, Toiyama Y, Tanaka K, Saigusa S, Okugawa Y, Hiro J, Uchida K, Mohri Y, Inoue Y, Kusunoki M
  • 雑誌名: Eur J Cancer 巻: 48 ページ: 2244-51
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vivo time-course imaging of tumor angiogenesis in colorectal liver metastases in the same living mice using two-photon laser scanning microscopy (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, Morimoto Y, Toiyama Y, Matsushita K, Kawamura M, Koike Y, Okugawa Y, Inoue Y, Uchida K, Araki T, Mizoguchi A, Kusunoki M
  • 雑誌名: J Oncol 巻: 2012 ページ: 265487
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of CXCL10 as a novel serum marker for predicting liver metastasis and prognosis in colorectal cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Toiyama Y, Fujikawa H, Kawamura M, Matsushita K, Saigusa S, Tanaka K, Inoue Y, Uchida K, Mohri Y, Kusunoki M
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 40 ページ: 560-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] TS and DPD mRNA levels on formalin-fixed paraffin-embedded specimens as predictors for distant recurrence of rectal cancer treated with preoperative chemoradiotherapy (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, Saigusa S, Toiyama Y, Koike Y, Okugawa Y, Yokoe T, Inoue Y, Kobayashi M, Miki C, Kusunoki M
  • 雑誌名: J Surg Oncol 巻: 105 ページ: 529-34
  • 査読あり
• [雑誌論文] Radiation induces epithelial-mesenchymal transition in colorectal cancer cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawamoto A, Yokoe T, Tanaka K, Saigusa S, Toiyama Y, Yasuda H, Inoue Y, Miki C, Kusunoki M
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 27 ページ: 51-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of HGF/cMET expression prevents distant recurrence of rectal cancer after preoperative chemoradiotherapy (2012)
  • 著者名/発表者名: Saigusa S, Toiyama Y, Tanaka K, Yokoe T, Fujikawa H, Matsushita K, Okugawa Y, Inoue Y, Uchida K, Mohri Y, Kusunoki M
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 40 ページ: 583-91
  • 査読あり
• [雑誌論文] Soluble CXCL16 in preoperative serum is a novel prognostic marker and predicts recurrence of liver metastases in colorectal cancer patients (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsushita K, Toiyama Y, Tanaka K, Saigusa S, Hiro J, Uchida K, Inoue Y, Kusunoki M
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 巻: 19 ページ: S518-27
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intravital dual-colored visualization of colorectal liver metastasis in living mice using two photon laser scanning microscopy (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, Morimoto Y, Toiyama Y, Okugawa Y, Inoue Y, Uchida K, Kimura K, Mizoguchi A, Kusunoki M
  • 雑誌名: Microsc Res Tech 巻: 75 ページ: 307-15
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical significance of radiation-induced CD133 expression in residual rectal cancer cells after chemoradiotherapy (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawamoto A, Tanaka K, Saigusa S, Toiyama Y, Morimoto Y, Fujikawa H, Iwata T, Matsushita K, Yokoe T, Yasuda H, Inoue Y, Miki C, Kusunoki M
  • 雑誌名: Exp Ther Med 巻: 3(3) ページ: 403-409
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intravital three-dimensional dynamic pathology of experimental colitis in living mice using two-photon laser scanning microscopy (2011)
  • 著者名/発表者名: Morimoto Y, Tanaka K, Toiyama Y, Inoue Y, Araki T, Uchida K, Kimura K, Mizoguchi A, Kusunoki M
  • 雑誌名: J Gastrointest Surg 巻: 15 ページ: 1842-50
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vivo real-time two-photon microscopic imaging of platelet aggregation induced by selective laser irradiation to the endothelium created in the beta-actin-green fluorescent protein transgenic mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Koike Y, Tanaka K, Okugawa Y, Morimoto Y, Toiyama Y, Uchida K, Miki C, Mizoguchi A, Kusunoki M
  • 雑誌名: J Thromb Thrombolysis 巻: 32 ページ: 138-45
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cancer-associated fibroblasts correlate with poor prognosis in rectal cancer after chemoradiotherapy (2011)
  • 著者名/発表者名: Saigusa S, Toiyama Y, Tanaka K, Yokoe T, Okugawa Y, Fujikawa H, Matsusita K, Kawamura M, Inoue Y, Miki C, Kusunoki M
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 38 ページ: 655-63
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of an inflammation-based prognostic score for the identification of patients requiring postoperative adjuvant chemotherapy for stage II colorectal cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Toiyama Y, Miki C, Inoue Y, Tanaka K, Mohri Y, Kusunoki M
  • 雑誌名: Exp Ther Med 巻: 2 ページ: 95-101
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical significance of CD133 and hypoxia inducible factor-1α gene expression in rectal cancer after preoperative chemoradiotherapy (2011)
  • 著者名/発表者名: Saigusa S, Tanaka K, Toiyama Y, Yokoe T, Okugawa Y, Koike Y, Fujikawa H, Inoue Y, Miki C, Kusunoki M
  • 雑誌名: Clin Oncol (R Coll Radiol) 巻: 23 ページ: 323-32
  • 査読あり
• [学会発表] In vivo real-time imaging of tumor microcirculatory alterations in colorectal liver metastatic xenografts by chemotherapy using multiphoton microscopy. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr e21053) (2012)
  • 著者名/発表者名: Koji Tanaka, Masato Okigami, Yuji Toiyama, Yuhki Morimoto, Kohei Matsushita, Mikio Kawamura, Kiyoshi Hashimoto, Susumu Saigusa, Yoshinaga Okugawa, Junichiro Hiro, Yasuhiro Inoue, Keiichi Uchida, Toshimitsu Araki, Yasuhiko Mohri, Akira Mizoguchi, Masato Kusunoki
  • 学会等名: 2012 ASCO Annual Meeting
  • 発表場所: Chicago, Illinois
  • 年月日: 20120601-05
• [学会発表] Time-series assessment of 5-fluorouracil efficacy on murine colorectal liver metastasis model using intravital multiphoton microscopy (2432) (2012)
  • 著者名/発表者名: Koji Tanaka, Masato Okigami, Yuhki Morimoto, Kohei Matsushita, Mikio Kawamura, Kiyoshi Hashimoto, Yuji Toiyama, Susumu Saigusa, Yoshinaga Okugawa, Yuhki Koike, Yasuhiro Inoue, Toshimitsu Araki, Keiichi Uchida, Yasuhiko Mohri, Akira Mizoguchi, Masato Kusunoki.
  • 学会等名: AACR 103rdAnnual Meeting
  • 発表場所: Chicago Illinois
  • 年月日: 20120331-0404
• [学会発表] Intravital assessment of infliximab efficacy in murine ulcerative colitis model using two photon laser scanning microscopy (P-76) (2012)
  • 著者名/発表者名: Kohei Matsushita, Koji Tanaka, Yuhki Morimoto, Masato Okigami, Mikio Kawamura, Kiyosi Hashimoto, Susumu Saigusa, Yuji Toiyama, Yuuki Koike, Yoshinaga Okugawa, Yasuhiro Inoue, Toshimitsu Araki, Keiichi Uchida, Yasuhiko Mohri, Akira Mizoguchi, and Masato Kusunoki
  • 学会等名: The 6th Korea-Japan IBD Symposium
  • 発表場所: Keio Plaza Hotel Tokyo
  • 年月日: 2012-01-28
• [学会発表] Intravital evaluation of time-course efficacy of anticancer drugs on colorectal liver metastases in the same living mice using two-photon laser scanning microscopy. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 10621) (2011)
  • 著者名/発表者名: K. Tanaka, Y. Morimoto, Y. Toiyama, S. Saigusa, Y. Okugawa, Y. Inoue, K. Uchida, K. Matsushita, M. Kawamura, A. Mizoguchi, M. Kusunoki
  • 学会等名: 2011 ASCO Annual Meeting
  • 発表場所: Chicago, Illinois
  • 年月日: 20110601-05
• [学会発表] Intravital dual-colored visualization of colorectal liver metastasis formation in the living mice using two photon laser scanning microscopy (5278) (2011)
  • 著者名/発表者名: Koji Tanaka, Yuhki Morimoto, Kohei Matsushita, Mikio Kawamura, Yuji Toiyama, Susumu Saigusa, Yoshinaga Okugawa, Yuhki Koike, Yasuhiro Inoue, Chikao Miki, Akira Mizoguchi, Masato Kusunoki.
  • 学会等名: AACR 102ndAnnual Meeting 2011
  • 発表場所: Orlando, Florida
  • 年月日: 20110402-06