ＭＤＭ４－ｐ５３相互作用を分子標的とした革新的ながん治療製剤の探索

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23659658
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 時野 隆至 札幌医科大学, 医学部, 教授 (40202197)
• 研究分担者: 古畑 智久 札幌医科大学, 医学部, 准教授 (80359992)
• キーワード: 癌 / 分子標的 / p53 / MDM4

研究概要

p53経路の不活性化はヒトの発がん機構に共通に見られる特徴である。がん遺伝子MDM4 (MDMX) によるp53経路の負の制御を阻害することは、p53経路の再活性化につながる。本研究では、MDM4-p53結合を競合的阻害する新規のペプチドを同定することを目的とする。ペプチドは相互作用できる領域が大きいので、高い親和性、高い特異性、低い毒性という特徴をもち、臨床研究への発展が期待できる。さらに、がん遺伝子MDM2およびMDM4の両方を同時に標的としたペプチド阻害剤同定に展開できれば、革新的な難治がん治療法の開発につながることが期待できる。
p53と MDM4タンパクの相互作用を阻害する標的分子を探索する目的で、本研究ではファージ ディスプレイ法を利用してp53-MDM4結合を阻害する新規のペプチドを探索した。MDM4タンパクのp53結合ドメインに特異的に結合するペプチドを、12-merペプチドのファージ ディスプレイ ライブラリーを利用して探索（１次スクリーニング）を行い、10億種類のランダムペプチド ライブラリーのスクリーニングを施行した。MDM4タンパクと結合する正常型p53タンパク由来のペプチド配列 [ETFSDLWKLLPE] と比較して、高親和性ペプチドを複数選択できた。そのペプチド構造にもとづき、より高親和性を有することが予測されるペプチドを多数合成し、MDM4-p53結合を阻害する標的ペプチドの同定を行った。

研究成果

• [雑誌論文] DNA methyltransferase 1 is essetial for initiation of the colon cancers. (2013)
  • 著者名/発表者名: Morita R et al
  • 雑誌名: Exp Mol Pathol 巻: VOL. 94 ページ: 322-329
  • DOI: 10.1016/j.yexmp.2012.10.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Methylation of a panel of microRNA genes is a novel biomarker for detection of bladder cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimizu T et al
  • 雑誌名: Eur Urol 巻: VOL. 63 ページ: 1091-1100
  • DOI: pii: S0302-2838(12)01405-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genomic vulnerability to LINE-1 hypermethylation is a potential determinant of the clinicogenetic features of multiple myeloma. (2012)
  • 著者名/発表者名: Aoki Y, Nojima M, Suzuki H, Yasui H, Maruyama R, Yamamoto E, Ashida M, Itagaki M, Asaoku H, Ikeda H, Hayashi T, Imai K, Mori M, Tokino T, Ishida T, Toyota M, Shinomura Y
  • 雑誌名: Genome Medicine 巻: (印刷中)
  • DOI: DOI:10.1186/gm402
  • 査読あり
• [雑誌論文] CHFR protein regulates mitotic checkpoint by targeting PARP-1 protein for ubiquitination and degradation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kashima L et al
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: VOL. 287 ページ: 12975-12984
  • DOI: 10.1074/jbc.M111.321828
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel approach to cancer treatment using structural hybrids of the p53 gene family. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Y et al
  • 雑誌名: Cancer Gene Therapy 巻: VOL. 19 ページ: 749-756
  • DOI: 10.1038/cgt.2012.51
  • 査読あり
• [雑誌論文] CLCA2, a target of the p53 family, negatively regulates cancer cell migration and invasion. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Y et al
  • 雑誌名: Cancer Biology Therapy 巻: VOL. 13 ページ: 1512-1521
  • DOI: 10.4161/cbt.22280
  • 査読あり
• [雑誌論文] Upregulation of miR-196a and HOTAIR drive malignant character in gastrointestinal stromal tumors. (2012)
  • 著者名/発表者名: Niinuma T et al
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: VOL. 72 ページ: 1126-1136
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-11-1803
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant methylation of RASGRF1 is associated with an epigenetic field defect and increased risk of gastric cancer. (2012)
  • 著者名/発表者名: Takamaru H et al
  • 雑誌名: Cancer Prev Ther (Phila) 巻: VOL. 5 ページ: 1203-1212
  • DOI: 10.1158/1940-6207.CAPR-12-0056
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular dissection of premalignant colorectal lesions reveals early onset of CpG island methylator phenotype. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto E et al
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: VOL. 181 ページ: 1847-1861
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2012.08.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heat shock enhances the expression of cyctoxic granule proteins and augments the activities of tumor-associated antigen-specific cytotoxic T lymphocytes. (2012)
  • 著者名/発表者名: Takahashi A et al
  • 雑誌名: Cell Stress Chaperones 巻: VOL. 17 ページ: 757-763
  • DOI: 10.1007/s12192-012-0348-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide analysis of DNA methylation identifies novel cancer-related genes in hepatocellular carcinoma. (2012)
  • 著者名/発表者名: Shitani M et al
  • 雑誌名: Tumor Biol 巻: VOL. 33 ページ: 1307-1317
  • DOI: 10.1007/s13277-012-0378-3
  • 査読あり
• [学会発表] p53研究の新展開 (2012)
  • 著者名/発表者名: 時野 隆至
  • 学会等名: 第７１回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌市教育文化会館（札幌）
  • 年月日: 20120919-20120921
• [産業財産権] p53キメラ遺伝子を含む抗腫瘍剤 (2012)
  • 発明者名: 時野 隆至
  • 権利者名: 札幌医科大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2012-187062
  • 出願年月日: 2012-08-27