中枢のホスファターゼ阻害による妊娠糖尿病および仔の代謝異常の治療法の開発

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23659774
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 産婦人科学
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 笹岡 利安 富山大学, 大学院・医学薬学研究部(薬学), 教授 (00272906)
• 研究分担者: 恒枝 宏史 富山大学, 大学院・医学薬学研究部(薬学), 准教授 (20332661) ; 和田 努 富山大学, 大学院・医学薬学研究部(薬学), 助教 (00419334)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2012
• キーワード: 妊娠糖尿病 / インスリン抵抗性 / エストロゲン / リピッドホスファターゼ

研究概要

生活習慣の欧米化や晩婚化に伴い妊娠糖尿病は増加しており、適正な対策が必要となる。本研究により、妊娠の維持に重要なエストロゲンの中枢作用が、マウスでのインスリン作用と糖代謝の調節に重要なことが明らかとなった。また、リピッドホスファターゼSHIP2は、視床下部でのインスリン作用を特異的に制御することで、摂食と肥満に関わる。そこで、ligand-based drug designの手法により新規SHIP2阻害化合物をデザインし、合成して得られた候補化合物の中から、効果的にインスリン抵抗性病態での糖代謝を改善する新規SHIP2阻害化合物を見出し、今後の治療応用の可能性を示した。

研究成果

• [雑誌論文] Rational design and synthesis of 4-substituted 2-pyridin-2-ylamides with inhibitory effects on SH2 domain-containing inositol 5'-phosphatase 2 (SHIP2) (2013)
  • 著者名/発表者名: Ichihara Y, Fujimura R, Tsuneki H, Wada T, Okamoto K, Gouda H, Hirono S, Sugimoto K, Matsuya Y, Sasaoka T, Toyooka N
  • 雑誌名: Eur J Med Chem. 巻: 62 ページ: 649-660
  • 査読あり
• [雑誌論文] SH2-containing inositol 5'-phosphatase 2 selectively impairs hypothalamic insulin signalling and regulation of food intake in mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Ichihara Y, Wada T, Soeda Y, Ishii Y, Sasahara M, Tsuneki H, Sasaoka T
  • 雑誌名: J Neuroendocrinol 巻: 25 ページ: 372-382
  • 査読あり
• [雑誌論文] Central versus peripheral impact of estradiol on the impaired glucose metabolism in ovariectomized mice on a high-fat diet (2012)
  • 著者名/発表者名: Yonezawa R, Wada T, Matsumoto N, Morita M, Sawakawa K, Ishii Y, SasaharaM, Tsuneki H, Saito S, Sasaoka T
  • 雑誌名: Am J Physiol Endocrinol Metab 巻: 303 ページ: E445-E456
  • 査読あり
• [学会発表] 糖尿病に伴う脳機能障害におけるインスリン作用の役割. (2013)
  • 著者名/発表者名: 恒枝宏史, 和田 努, 笹岡利安
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 博多
  • 年月日: 20130321-23
• [学会発表] エストロゲンの末梢または中枢投与が閉経肥満モデルマウスのうつ症状改善に与える影響 (2012)
  • 著者名/発表者名: 米澤理可, 和田 努, 笹岡利安, 鮫島梓, 斎藤滋
  • 学会等名: 第60回北日本産科婦人科学会総会・学術講演会
  • 発表場所: 山形
  • 年月日: 20120908-09
• [学会発表] Central and peripheral estrogen differentially ameliorates impaired glucose metabolism in postmenopausal obese mice model (2012)
  • 著者名/発表者名: Yonezawa R, Wada T, Morita M, Sawakawa K, Ishii Y, Sasahara M, Tsuneki H, Sasaoka T, Saito S.
  • 学会等名: American Diabetes Association (ADA) 72th Scientific Sessions
  • 発表場所: Philadelphia, PA, U.S.A.
  • 年月日: 20120608-12
• [学会発表] エストロゲンの糖脂質代謝改善作用における中枢及び末梢作用の機能的差異の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 米澤理可, 和田 努, 森田真裕子, 澤川香苗, 松本奈都美, 恒枝宏史, 笹岡利安, 齋藤 滋
  • 学会等名: 第55回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20120517-19
• [学会発表] 糖尿病病態におけるリピッドホスファターゼSHIP2の増加が脳高次機能に関わるBDNF発現に与える影響 (2012)
  • 著者名/発表者名: 岡本健太郎, 恒枝宏史, 細尾脩史, 市原克則, 和田 努, 笹岡利安
  • 学会等名: 第55回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20120517-19
• [学会発表] 新規骨格を有する5'-リピッドホスファターゼSHIP2阻害薬の開発とインスリン抵抗性改善効果の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 市原克則, 和田 努, 岡本健太郎, 藤村遼平, 豊岡尚樹, 合田浩明, 広野修一, 恒枝宏史, 笹岡利安
  • 学会等名: 第55回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20120517-19
• [学会発表] エストロゲンの末梢または中枢投与による, 卵巣摘出後高脂肪食負荷マウスの糖脂質代謝とうつ症状に対する改善効果とメカニズムの解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 米澤理可, 和田 努, 笹岡利安, 斎藤滋.
  • 学会等名: 日本産科婦人科学会第64回学術講演会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20120413-15
• [学会発表] エストロゲン・プロゲステロンによるインスリン抵抗性 (2012)
  • 著者名/発表者名: 和田 努
  • 学会等名: 日本産科婦人科学会第64回学術講演会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20120413-15
• [学会発表] Estrogen ameliorates glucose homeostasis by coordinating central and peripheral hormonal actions in a postmenopausal obese model of mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Sasaoka T, Yonezawa R, Morita M, Sawakawa K, Tsuneki H, Saito S, Wada T
  • 学会等名: 40th Keystone Symposia, Pathogenesis of Diabetes: Emerging Insights into Molecular Mechanisms
  • 発表場所: Santa Fe, NM, U.S.A.
  • 年月日: 20120129-0203
• [学会発表] 脳インスリン抵抗性に伴う脳高次機能障害に対するリピッドホスファターゼSHIP2阻害剤の改善効果の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 岡本健太郎, 恒枝宏史, 添田義行, 市原克則, 和田 努, 笹岡利安
  • 学会等名: 日本薬学会北陸支部第124回例会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2012-11-18
• [学会発表] 5'-リピッドホスファターゼSHIP2が摂食行動に与える影響の解析と, SHIP2を標的とした新規耐糖能改善薬の開発. (2012)
  • 著者名/発表者名: 市原克則, 和田 努, 岡本健太郎, 藤村遼平, 豊岡尚樹, 合田浩明, 広野修一, 恒枝宏史, 笹岡利安
  • 学会等名: 日本薬学会北陸支部第124回例会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2012-11-18
• [学会発表] 閉経肥満モデルマウスにおけるエストロゲンの中枢及び末梢投与が不安とうつに与える影響の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 澤川香苗, 和田 努, 森田真裕子, 米澤理可, 齋藤 滋, 恒枝宏史, 笹岡利安
  • 学会等名: 第12回日本内分泌学会北陸支部学術集会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2012-11-10
• [学会発表] エストロゲンによる中枢性及び末梢性の糖エネルギー代謝改善作用の比較検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 米澤理可, 和田 努, 笹岡利安, 斎藤滋
  • 学会等名: 第27回日本糖尿病・妊娠学会年次学術集会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20111111-12
• [学会発表] エストロゲンの中枢及び末梢投与が全身のエネルギーバランス, 体脂肪分布と糖・脂質代謝に与える影響 (2011)
  • 著者名/発表者名: 米澤理可, 和田 努, 笹岡利安, 斎藤滋.
  • 学会等名: 第63回日本産科婦人科学会学術講演会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20110829-31
• [学会発表] エストロゲンの中枢性および末梢性代謝調節作用の検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 森田真裕子, 和田 努, 米澤理可, 松本奈都美,澤川香苗, 斎藤 滋, 恒枝宏史, 笹岡利安.
  • 学会等名: 第11回日本内分泌学会北陸支部学術集会
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 2011-11-05
• [学会発表] リピッドホスファターゼSHIP2が中枢性エネルギー代謝に与える影響 (2011)
  • 著者名/発表者名: 市原克則, 和田 努, 添田義行, 石井陽子, 笹原正清, 恒枝宏史, 笹岡利安
  • 学会等名: 第12回Pharmaco-Hematology Symposium
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 2011-06-17
• [図書] 妊娠によるインスリン抵抗性発症機序. 内分泌・糖尿病・代謝内科 (2011)
  • 著者名/発表者名: 笹岡利安, 恒枝宏史, 和田 努
  • 総ページ数: 211-219
  • 出版者: 科学評論社
• [備考]
  • URL: http://www.pha.u-toyama.ac.jp/clinphar/index-j.html
• [産業財産権] 新規なN-(ピリジン-2-イル)アルカンアミド誘導体およびそれらを有効成分とするSHIP2阻害剤 (2012)
  • 発明者名: 笹岡利安, 恒枝宏史, 和田 努, 豊岡尚樹, 広野修一
  • 権利者名: 笹岡利安, 恒枝宏史, 和田 努, 豊岡尚樹, 広野修一
  • 産業財産権番号: 特許、WO 2012169571 A1
  • 取得年月日: 2012-12-13