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加齢に伴う骨髄の組織変化として、造血幹細胞や前駆細胞が減少し、脂肪組織に置換することが知られている。間葉系幹細胞は骨芽細胞あるいは脂肪細胞に分化するため、脂肪髄となる環境では、骨芽細胞への分化が阻害され、骨量が減少すると考えられる。しかし、加齢による骨髄環境の変化が骨量を減少させる分子基盤は明らかでない。加齢に伴う骨髄環境の変化つまり造血系細胞の減少が間葉系幹細胞を脂肪細胞へ分化させ、骨芽細胞前駆細胞を減少させる。その結果、骨代謝回転が遅くなるという斬新な仮説を本申請課題では明らかにする。我々は、関節炎モデルマウスを解析する過程で以下の点を明らかにした。関節炎モデルマウスの骨髄は、対照マウスと比べて脂肪組織が顕著に減少した。関節モデルマウスのWntの発現を解析したところ、Wnt5aの発現が増加した。また、Wnt阻害分子であるDKK1およびSfrp4が増加し、Sfrp5は顕著に減少した。Sfrp5はWnt5aの活性を阻害することが知られている。そこで、骨芽細胞と骨髄細胞の共存培養にIL-17を添加し、破骨細胞形成を誘導した。Sfrp5は、IL－１７による破骨細胞形成を抑制した。Sfrp5を発現するアデノウィルスを関節炎モデルマウスに投与したところ、関節炎による骨破壊が顕著に抑制された。骨髄間質細胞であるST2細胞を脂肪細胞分化培地で培養すると、脂肪細胞分化マーカーであるap2の遺伝子発現に加え、Sfrp5の発現が上昇した。炎症性サイトカインであるTNFは、Sfrp5の発現を顕著に抑制した。我々は、骨芽細胞から分泌されるWnt5aが破骨細胞形成を亢進することを明らかにしている。以上より、関節炎において脂肪細胞より分泌されるSfrp5は、TNFによりその発現が抑制される。これによりWnt5aは破骨細胞分化を亢進し、骨破壊を増悪することが示唆された。
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