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アルツハイマー病で脱落する大脳皮質神経細胞は、強制的な細胞周期進行シグナルにより細胞死を起こすが、脳室上衣腫を形成する大脳前駆細胞は強制的な細胞周期進行シグナルにより過増殖する。この細胞周期シグナルへの応答性の違いを理解することが、神経変性疾患と脳腫瘍の発症機構の統合的理解に重要である。本研究では、大脳皮質神経細胞の分化過程で、「増殖する性質」から「細胞死を起こす性質」へと時空間的に変化する機構の解明を目的とした。昨年度までの研究で、癌抑制遺伝子Rbとそのファミリー遺伝子（p107とp130）を大脳皮質前駆細胞で急性不活化させると、細胞増殖と神経細胞分化を同時に進めることが示唆された。一方、Rbファミリーを幼若神経細胞で急性的に不活化させると、細胞周期をS期へと進めるものの、分裂しないことが明らかとなった。また、増殖と分化の同時進行には、DNA修復経路の活性化が必須であり、分化開始後にRbファミリーを欠損した幼若神経細胞ではその経路が活性化しないことが示唆された。本年度は、神経細胞の分化開始後に、DNA修復経路の活性化および増殖に耐性となる機構の一部を解明した。具体的には、分化開始後にヒストンやDNAのメチル化が起こることが判明し、そのメチル化を阻害すると、分化開始後にRbファミリーを欠損した幼若神経細胞においても、DNA修復経路が活性化し、細胞分裂することが示唆された。すなわち、神経細胞は分化開始直後にエピジェネティックな修飾を受け、増殖耐性となる可能性が示唆された。
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