研究課題
アルツハイマー病(AD)研究を効率的に進めるために最も重要なツールは、ADモデル動物である。しかし、現在最も広く使用されているADモデルマウスは、AD病理の主因の一つアミロイドβペプチド(Aβ)の前駆体蛋白(APP)のトランスジェニック(Tg)マウスである。APP-Tgマウスでは、AD病理を忠実に再現できておらず、それがAD研究において臨床と基礎を結ぶトランスレーショナルリサーチとして完全に機能できていない理由の一つとなっている。そこで我々は、これまでに報告されたADモデルマウスの問題点を精査し、アミロイド仮説に則した3種類のノックインマウス(APP-NL/F-KIマウス,APP-NLE/F-KIマウスとプレセニリン(PS)1-R278I-KIマウス)の作製を行った。PSI-R278I-KIマウスに関しては、これまでの研究で見過ごされていたAβ亜種・Aβ43のAD病理形成に対する役割を世界で初めて明らかにし、Nature Neuroscience誌に掲載された。この結果から、これまでのAD病理解析において着目されていたAβ40およびAβ42を中心とした解析から、さらにAβ43を加えた指標作りを行う必要性を提起することができた。一方、APP-NL/F-KIマウスに関しては、APP-Tgマウスで認められていた病理よりも、さらに早くアミロイド病理を形成することが明らかとなった。この結果は、これまでの研究で数多く作られたADモデルマウスの中では、遺伝子改変を最小限に止めつつ(artificialではなく)、かつ最も早く病理を検出できるマウスであるため、さらに加齢させたマウスの解析を行い、論文として速やかに公表する必要がある。さらに、ADに関連する様々な遺伝子改変マウスとの交配を行い、AD病理形成の加速・抑制因子の探索に発展させていく。また、APP-NLE/F-KIマウスに関しては、現在戻し交配を行いC57BL/6系マウスへの純化を行っている。戻し交配が終了し次第、N3pE-Aβ種の形成状況についての解析を進めていく。
1: 当初の計画以上に進展している
研究計画当初よりも、遙かに早く期待していたアミロイド病理が検出され、またその病理像が、これまでのモデルマウスに比べ、患者の病理像により類似したものである。これにより、いつ病理が形成されるか分からない手探りの状態から、何ヶ月後には最低限の病理が出現しているという予測がたてられるようになったことが計画をスムーズに進展させている大きな要因である。
マウスの加齢解析は、常にマウスを維持していく必要があるが、アミロイド病理の出現のタイミングが分かったことで、闇雲にマウスの数を増やす必要がなくなった。そのため、マウスの無駄な飼育を抑える事が可能になり、その分、他の遺伝子改変マウスとの交配に力を注ぐ事が可能となる。マウスが解析月齢に達した時点で、随時、生化学的・病理学的・行動学的解析を速やかに行っていく。解析には従来の方法が適用できるため、安定した結果が得られるものと予想される。
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Nature Neuroscience
巻: 14 ページ: 1023-1032
10.1038/nn.2858
http://www.riken.jp/r-world/info/release/press/2011/110704/detail.html
