胃がん関連マイクロＲＮＡの探索とエピジェネティック治療への応用

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23680090
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 齋藤 義正 慶應義塾大学, 薬学部, 准教授 (90360114)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 胃がん / マイクロRNA / エピジェネティクス / DNAメチル化 / ヒストン修飾

研究概要

近年、がん細胞においてヒストンH3の27番目のリジン残基が高頻度にメチル化されており、クロマチン構造の変化を介してがん抑制遺伝子が不活性化されていることが明らかとなった。EZH2はヒストンH3の27番目のリジン残基を修飾するメチル化酵素であり、多くのがん細胞でその発現が上昇していることが報告されている。3-deazaneplanocin A (DZNep)はEZH2を阻害することで抗腫瘍効果を発揮することが明らかとなり、エピジェネティック治療薬の候補として注目されている。今年度の研究では、胃がん細胞株AGSならびにその比較対象として肝がん細胞株HepG2を用い、EZH2阻害薬の投与によるマイクロRNAの発現プロファイルと抗腫瘍効果について検討した。DZNepならびにヒストン脱アセチル化酵素阻害薬であるsuberoylanilide hydroxamic acid (SAHA)をAGSおよびHepG2細胞に添加したところ、いずれの細胞においてもEZH2の発現が低下し、細胞増殖能が抑制されることが示された。さらにマイクロRNAの発現変化を網羅的に解析した結果、miR-1246がSAHAおよびDZNepの両薬剤により共通して活性化されることが明らかになった。また、miR-4448がDZNepの投与により、miR-302aがSAHAの投与によりそれぞれ活性化することが示された。EZH2阻害薬の投与により、これらのマイクロRNAの標的遺伝子であるDYRK1A、CDK2、BMI-1、Girdinの発現が抑制され、アポトーシスの活性化、細胞周期停止、細胞遊走能の低下などが認められた。以上から、がん細胞にEZH2阻害薬を投与すると、複数のがん抑制マイクロRNAを活性化することで抗腫瘍効果を発揮することが示された。

現在までの達成度 (区分)

理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibitors of enhancer of zeste homologue 2 (EZH2) activate tumor suppressor microRNAs in human cancer cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hibino S, Saito Y, Muramatsu T, Otani A, Kasai Y, Kimura M, Saito H
  • 雑誌名: Oncogenesis 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epigenetic Alterations and MicroRNA Misexpression in Cancer and Autoimmune Diseases: a Critical Review. (2014)
  • 著者名/発表者名: Saito Y, Saito H, Liang G, Friedman JM
  • 雑誌名: Clinical Reviews in Allergy & Immunology 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alterations of epigenetics and microRNAs in hepatocellular carcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Saito Y, Hibino S, Saito H
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 44 ページ: 31-42
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bile acids increase levels of microRNAs 221 and 222, leading to degradation of CDX2 during esophageal carcinogenesis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaki J, Suzuki H, Tsugawa H, Watanabe M, Hossain S, Arai E, Saito Y, Sekine S, Akaike T, Kanai Y, Mukaisho KI, Auwerx J, Hibi T
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 145 ページ: 1300-11
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2013.08.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppressive Effect of the Histone Deacetylase Inhibitor, Suberoylanilide Hydroxamic Acid (SAHA), on Hepatitis C Virus Replication via Epigenetic Changes in Host Cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sato A, Saito Y, Sugiyama K, Sakasegawa N, Muramatsu T, Fukuda S, Yoneya M, Kimura M, Ebinuma H, Hibi T, Saito H
  • 雑誌名: Journal of Cellular Biochemistry 巻: 114 ページ: 1987-96
  • DOI: 10.1002/jcb.24541
  • 査読あり
• [雑誌論文] The tumor suppressor microRNA-29c is downregulated and restored by celecoxib in human gastric cancer cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Saito Y, Suzuki H, Imaeda H, Matsuzaki J, Hirata K, Tsugawa H, Hibino S, Kanai Y, Saito H, Hibi T
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 巻: 132 ページ: 1751-60
  • DOI: 10.1002/ijc.27862
  • 査読あり
• [学会発表] NASH-肝発がんモデルにおけるマイクロRNA発現の網羅的解析と新規治療への応用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 齋藤義正、高杉 梓、齋藤英胤
  • 学会等名: 第55回日本消化器病学会大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20131009-20131012
• [学会発表] NASH-肝発がんモデルにおけるマイクロRNA発現の網羅的解析と新規治療への応用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 高木陽子, 齋藤義正, 高杉梓, 甲浩子, 植木里美, 山田翔士, 村松俊英, 木村真規, 齋藤英胤
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20131003-20131005
• [学会発表] ヒストン修飾制御薬によるマイクロRNAを介した抗がん作用の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 日比野沙奈,齋藤義正,村松俊英,大谷亜希,笠井雄祐,植木里美,山田翔士,木村真規,齋藤英胤
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20131000
• [学会発表] The tumor suppressor microRNA-122 is suppressed in liver cancer cells and can be reactivated by DNA methylation inhibitors. (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsuura M, Saito Y, Doke Y, Yoshida T, Genka A, Muramatsu T, Kimura M, Arai E, Kanai Y, Saito H
  • 学会等名: Digestive Disease Week 2013
  • 発表場所: Orlando, FL
  • 年月日: 20130519-20130521
• [学会発表] MiR-1246 and miR-302 are novel targets of epigenetic therapy with DZNep and SAHA in human cancer cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hibino S, Saito Y, Muramatsu T, Otani A, Kasai Y, Kimura M, Saito H
  • 学会等名: Digestive Disease Week 2013
  • 発表場所: Orlando, FL
  • 年月日: 20130519-20130521
• [備考] 文部科学省科学研究費新学術領域研究「がん研究分野の特性等を踏まえた支援活動」
  • URL: http://ganshien.umin.jp/public/research/main/saito/
• [備考] 慶應義塾大学薬学部研究室紹介・薬物治療学講座
  • URL: http://www.pha.keio.ac.jp/laboratory/laboratory16.html