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2013 年度 実績報告書

DNA損傷シグナルによる概日リズム制御機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 23681009
研究機関東京医科歯科大学

研究代表者

平山 順  東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 准教授 (90510363)

研究期間 (年度) 2011-04-01 – 2014-03-31
キーワード概日リズム / DNA損傷応答 / MKK7 / JNK / 活性酸素種
研究概要

概日リズムは、多様な生理機能に日周性を与え外環境に同調させることで生体の恒常性を維持する機構であり、細胞自律的な分子時計により形成される。放射線や活性酸素種によるストレスはこの概日リズムによる恒常性維持機構に影響を与えるが、その分子機構は解明されていない。
脊椎動物の分子時計はCLOCK, BMAL, CRY, PERの時計蛋白質により構成される。CLOCK:BMAL二量体は、CryおよびPer遺伝子の転写を活性化し、CRYとPERはCLOCK:BMAL二量体に結合しその転写を抑制する。この転写の活性化と抑制は約24時間の周期で自律的に繰り返されるため、分子時計の標的遺伝子の発現ならびに標的遺伝子の制御する行動、代謝、体温などの生理機能には日周性が与えられる。本研究は細胞レベルの解析から、定常状態の細胞においてMKK7シグナルが時計蛋白質のリン酸化修飾を介し分子時計の周期制御を担うというモデルを提唱した 。行動リズムといった個体レベルの概日リズムは脳の視交叉上核に存在する分子時計(中枢時計)により制御される。本研究は、神経細胞特異的にMkk7を欠損するマウスを作出した。このマウスの行動解析を行った結果、野生型マウスと異なる行動リズムを示すことを見出し、MKK7シグナルが個体レベルの概日リズム制御に関わることが強く示唆された。
近年、様々なストレス因子が概日リズムの乱れを引き起こすことが明らかとなっているが、放射線や酸化ストレスにより概日リズム障害が誘発される機構に関しては不明な点が多く存在する。今後の研究は、「ストレス応答性シグナル経路による分子時計制御」という本研究の知見を基盤に、放射線や酸化ストレスが概日リズムの乱れを生じさせる分子機構の解明を目指していきたいと考えている。

現在までの達成度 (区分)
理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (4件)

すべて 2014 その他

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (2件) (うち招待講演 2件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] The PDZ-binding motif of Yes-associated protein is required for its co-activation of TEAD-mediated CTGF transcription and oncogenic cell transforming activity.2014

    • 著者名/発表者名
      Shimomura T, Miyamura N, Hata S, Miura R, Hirayama J and Nishina H
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun.

      巻: 443 ページ: 917-923

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2013.12.100

    • 査読あり
  • [学会発表] ストレス応答キナーゼによる概日リズム制御

    • 著者名/発表者名
      平山 順
    • 学会等名
      第35回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      福岡県福岡市
    • 招待講演
  • [学会発表] ストレス応答キナーゼによる概日リズム制御

    • 著者名/発表者名
      平山 順
    • 学会等名
      第19回日本時間生物学学術大会
    • 発表場所
      北海道札幌市
    • 招待講演
  • [備考] 東京医科歯科大学難治疾患研究所 発生再生生物学分野

    • URL

      http://www.tmd.ac.jp/mri/dbio/index.html

URL: 

公開日: 2015-05-28  

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