海洋シアノバクテリア由来マクロリドの統一的全合成と包括的構造活性相関解析

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23681045
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 生物分子科学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 不破 春彦 東北大学, 生命科学研究科, 准教授 (90359638)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 海洋天然物 / 全合成 / 構造活性相関 / 生物活性分子の設計 / 細胞増殖阻害 / ミトコンドリア

研究概要

本研究では，海洋シアノバクテリアが生産するマクロリド天然物の統一的全合成戦略の開発とその構造活性相関解析への応用を行った。すなわち，ネオペルトリドやリングビヤロシドBなどのマクロリド天然物の高効率的な全合成法を基盤として，多様な構造類縁体の合成と生物活性評価を行い，細胞増殖阻害作用の発現に重要な構造因子を特定したほか，構造単純化した類縁体を合理的に創出することに成功した。また異なるマクロリド天然物の部分構造を組み合わせたキメラ化合物の設計・合成を行い，生物活性評価を実施することで，マクロリド天然物が新規な細胞増殖阻害剤の創出に向けた有用な構造モチーフを提供する可能性を示した。

研究成果

• [雑誌論文] Stereoselective synthesis of medium-sized cyclic ethers : Application of C-glycosylation chemistry to seven- to nine-membered lactone-derived thioacetals and their sulfone counterparts (2014)
  • 著者名/発表者名: Y. Suga, H. Fuwa, M. Sasaki
  • 雑誌名: J. Org. Chem 巻: 79 (Most Read Articles) ページ: 1656–1682
  • DOI: 10.1021/jo4025545
  • 査読あり
• [雑誌論文] Total synthesis and structure revision of didemnaketal B (2014)
  • 著者名/発表者名: H. Fuwa, T. Muto, K. Sekine, M. Sasaki
  • 雑誌名: Chem. Eur. J 巻: 20 (Frontispiece Article) ページ: 1848–1860
  • DOI: 10.1002/chem.201303713
  • 査読あり
• [雑誌論文] Total synthesis of the proposed structure of didemnaketal B (2013)
  • 著者名/発表者名: H. Fuwa, K. Sekine, M. Sasaki
  • 雑誌名: Org. Lett 巻: 15 ページ: 3970–3973
  • DOI: 10.1021/ol4017518
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and biological evaluation of aspergillide A/neopeltolide chimeras (2013)
  • 著者名/発表者名: H. Fuwa, K. Noto, M. Kawakami, M. Sasaki
  • 雑誌名: Chem. Lett 巻: 42 ページ: 1020–1022
  • DOI: 10.1246/cl.2013.0322
  • 査読あり
• [雑誌論文] Concise synthesis and biological assessment of (+)-neopeltolide and a 16-member stereoisomer library of 8,9-dehydroneopeltolide : Identification of pharmacophoric elements (2013)
  • 著者名/発表者名: H. Fuwa, M. Kawakami, K. Noto, T. Muto, Y. Suga, K. Konoki, M. Yotsu-Yamashita, M. Sasaki
  • 雑誌名: Chem. Eur. J 巻: 19 ページ: 8100–8110
  • DOI: 10.1002/chem.201300664
  • 査読あり
• [雑誌論文] Total synthesis and biological evaluation of (−)-exiguolide analogues : Importance of the macrocyclic backbone (2013)
  • 著者名/発表者名: H. Fuwa, K. Mizunuma, M. Sasaki, T. Suzuki, H. Kubo
  • 雑誌名: Org. Biomol. Chem 巻: 11 (Inside Front Cover Article) ページ: 3442–3450
  • DOI: 10.1039/C3OB40131F
  • 査読あり
• [雑誌論文] Total synthesis of 13-demethyllyngbyaloside B (2013)
  • 著者名/発表者名: H. Fuwa, N. Yamagata, A. Saito, M. Sasaki
  • 雑誌名: Org. Lett 巻: 15 ページ: 1630–1633
  • DOI: 10.1021/ol400408w
  • 査読あり
• [雑誌論文] Total synthesis and biological evaluation of (+)-gambieric acid A and its analogues (2013)
  • 著者名/発表者名: K. Ishigai, H. Fuwa, K. Hashizume, R. Fukazawa, Y. Cho, M. Yotsu-Yamashita, M. Sasaki
  • 雑誌名: Chem. Eur. J 巻: 19 (V.I.P. (Very Important Paper)及びFront Cover Articleに選出,Most Accessed Articles in April, 2013, Chemistry Viewsやワイリー・サイエンスカフェで紹介。) ページ: 5276–5288
  • DOI: 10.1002/chem.201204303
  • 査読あり
• [雑誌論文] Total synthesis of tetrahydropyran-containing natural products exploiting intramolecular oxa-conjugate cyclization (2012)
  • 著者名/発表者名: H. Fuwa
  • 雑誌名: Heterocycles 巻: 85 (Invited personal account) ページ: 1255–1298
  • DOI: 10.3987/REV-12-730
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of gambierol and its heptacylic and tetracyclic analogues in cultured cerebellar neurons. A structure–activity relationships study (2012)
  • 著者名/発表者名: S. Perez, C. Vale, E. Alonso, H. Fuwa, M. Sasaki, Y. Konno, T. Goto, Y. Suga, M. R. Vieytes, L. M. Botana
  • 雑誌名: Chem. Res. Toxicol 巻: 25 ページ: 1929–1937
  • DOI: 10.1021/tx300242m
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tandem catalysis in domino olefin cross-metathesis/intramolecular oxa-conjugate cyclization : Concise synthesis of 2,6-cis-substituted tetrahydroyran derivatives (2012)
  • 著者名/発表者名: H. Fuwa T. Noguchi, K. Noto, M. Sasaki
  • 雑誌名: Org. Biomol. Chem 巻: 10 ページ: 8108–8112
  • DOI: 10.1039/C2OB26189H
  • 査読あり
• [雑誌論文] Total synthesis and complete stereostructure of gambieric acid A (2012)
  • 著者名/発表者名: H. Fuwa, K. Ishigai, K. Hashizume, M. Sasaki
  • 雑誌名: J. Am. Chem. Soc 巻: 134 (Highlighted in SYNFACTS, 8, 1053 (2012). Most Read Articles in July 2012) ページ: 11984–11987
  • DOI: 10.1021/ja305864z
  • 査読あり
• [雑誌論文] A concise synthesis of the AB-ring fragment of (−)-gambierol (2012)
  • 著者名/発表者名: H. Fuwa, K. Hirota, M. Sasaki
  • 雑誌名: Heterocycles 巻: 86 ページ: 127–132
  • DOI: 10.3987/COM-12-S(N)21
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stereoselective synthesis of the C1–C16 fragment of goniodomin A (2012)
  • 著者名/発表者名: M. Nakajima, H. Fuwa, M. Sasaki
  • 雑誌名: Bull. Chem. Soc. Jpn 巻: 85 (BCSJ Selected Paper) ページ: 948–956
  • DOI: 10.1246/bcsj.20120152
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design and synthesis of skeletal analogues of gambierol : Attenuation of amyloid-βand tau pathology with voltage-gated potassium channel and N-methyl-D-aspartate receptor implications (2012)
  • 著者名/発表者名: E. Alonso, H. Fuwa, C. Vale, Y. Suga, T. Goto, Y. Konno, M. Sasaki, F. M. LaFerla, M. R. Vieytes, L. Gimenez-Llort, L. M. Botana
  • 雑誌名: J. Am. Chem. Soc 巻: 134 ページ: 7467–7479
  • DOI: 10.1021/ja300565t
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stereoselective synthesis of 2,6-cis-substituted tetrahydropyrans : Brønsted acid-catalyzed intramolecular oxa-conjugate cyclization ofα,β-unsaturated ester surrogates (2012)
  • 著者名/発表者名: H. Fuwa, N. Ichinokawa, K. Noto, M. Sasaki
  • 雑誌名: J. Org. Chem 巻: 77 (JOC Featured Article及びFront Cover Articleに選定された。) ページ: 2588–2607
  • DOI: 10.1021/jo202179s
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recent applications of the Suzuki–Miyaura coupling to complex polycyclic ether synthesis (2011)
  • 著者名/発表者名: H. Fuwa, M. Ebine, M. Sasaki
  • 雑誌名: J. Synth. Org. Chem. Jpn 巻: 69 (Special Issue In English) ページ: 1251–1262
  • DOI: 10.5059/yukigoseikyokaishi.69.1251
  • 査読あり
• [雑誌論文] Total synthesis of (−)-brevenal : A streamlined strategy for practical synthesis of polycyclic ethers (2011)
  • 著者名/発表者名: M. Ebine, H. Fuwa, M. Sasaki
  • 雑誌名: Chem. Eur. J 巻: 17 ページ: 13754–13761
  • DOI: 10.1002/chem.201101437
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparative cytotoxicity of gambierol versus other marine neurotoxins (2011)
  • 著者名/発表者名: E. Cagide, M. C. Louzao, B. Espina, I. R. Ares, M. R. Vieytes, M. Sasaki, H. Fuwa, C. Tsukano, Y. Konno, M. Yotsu-Yamashita, L. A. Paquette, T. Yasumoto, L. M. Botana
  • 雑誌名: Chem. Res. Toxicol 巻: 24 ページ: 835–842
  • DOI: 10.1021/tx200038j
  • 査読あり
• [雑誌論文] Studies toward the total synthesis of gambieric acids, potent antifungal polycyclic ethers : Convergent synthesis of a fully elaborated GHIJ-ring fragment (2011)
  • 著者名/発表者名: K. Tsubone, K. Hashizume, H. Fuwa, M. Sasaki
  • 雑誌名: Tetrahedron 巻: 67 ページ: 6600–6615
  • DOI: 10.1016/j.tet.2011.05.082
  • 査読あり
• [雑誌論文] A new strategy for the synthesis of substituted dihydropyrones and tetrahydropyrones via palladium-catalyzed coupling of thioesters (2011)
  • 著者名/発表者名: H. Fuwa K. Mizunuma, S. Matsukida, M. Sasaki
  • 雑誌名: Tetrahedron 巻: 67 ページ: 4995–5010
  • DOI: 10.1016/j.tet.2011.03.114
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biosynthesis-inspired intramolecular oxa-conjugate cyclization ofα,β-unsaturated thioesters : Stereoselective synthesis of 2,6-cis-substituted tetrahydropyrans (2011)
  • 著者名/発表者名: H. Fuwa, K. Noto, M. Sasaki
  • 雑誌名: Org. Lett 巻: 13 ページ: 1820–1823
  • DOI: 10.1021/ol200333p
  • 査読あり
• [学会発表] ネオペルトリド類縁体の作用解析研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐藤みずほ,不破春彦,佐々木誠
  • 学会等名: 日本化学会第94春季年会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20140326-30
• [学会発表] ネオペルトリドの構造活性相関研究 : オキサゾール含有側鎖の重要性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 野口拓真,川上雅人,不破春彦,佐々木誠
  • 学会等名: 日本化学会第94春季年会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20140326-30
• [学会発表] リングビヤロシドBの全合成研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 奥秋佑太,不破春彦,佐々木誠
  • 学会等名: 日本化学会第94春季年会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20140326-30
• [学会発表] ディデムナケタールBの全合成と完全立体構造決定 (2013)
  • 著者名/発表者名: 武藤崇史,関根久美子,不破春彦,佐々木誠
  • 学会等名: 第104回有機合成シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20131106-07
• [学会発表] ディデムナケタールBの全合成と完全立体構造決定 (2013)
  • 著者名/発表者名: 武藤崇史,関根久美子,不破春彦,佐々木誠
  • 学会等名: 第55回天然有機化合物討論会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20130918-20
• [学会発表] 海洋天然物の効率的全合成と高活性構造単純化類縁体の創出 (2013)
  • 著者名/発表者名: 不破春彦
  • 学会等名: 新学術領域研究「天然物ケミカルバイオロジー : 分子標的と活性制御」第四回領域公開シンポジウム
  • 発表場所: つくば
  • 年月日: 20130528-29
• [学会発表] ネオペルトリド構造類縁体の設計・合成・活性評価 (2013)
  • 著者名/発表者名: 川上雅人,武藤崇史,不破春彦,佐々木誠
  • 学会等名: 日本化学会第93春季年会
  • 発表場所: 滋賀
  • 年月日: 20130322-25
• [学会発表] リングビヤロシドB類縁体の合成と活性評価 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山縣直哉,不破春彦,佐々木誠
  • 学会等名: 日本化学会第93春季年会
  • 発表場所: 滋賀
  • 年月日: 20130322-25
• [学会発表] タンデム反応によるテトラヒドロピラン誘導体の合成 (2013)
  • 著者名/発表者名: 野口拓真,能登健吉,不破春彦,佐々木誠
  • 学会等名: 日本化学会第93春季年会
  • 発表場所: 滋賀
  • 年月日: 20130322-25
• [学会発表] Studies toward the total synthesis of iriomoteolide-2a (poster presentation) (2013)
  • 著者名/発表者名: H. Fuwa
  • 学会等名: The 2nd International Symposium on Chemical Biology of Natural Products : Target ID and Regulation of Bioactivity
  • 発表場所: Yokohama
  • 年月日: 2013-10-28
• [学会発表] Total synthesis and biological evaluation of marine macrolide natural products (2013)
  • 著者名/発表者名: H. Fuwa
  • 学会等名: International Symposium for the 70th Anniversary of the Tohoku Branch of the Chemical Society of Japan
  • 発表場所: Sendai
  • 年月日: 2013-09-29
• [学会発表] ガンビエル酸Aの全合成 (2012)
  • 著者名/発表者名: 石貝和也,橋詰圭祐,不破春彦,佐々木誠
  • 学会等名: 第102回有機合成シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20121108-09
• [学会発表] ガンビエル酸Aの全合成と完全立体構造決定 (2012)
  • 著者名/発表者名: 不破春彦,石貝和也,橋詰圭祐,佐々木誠
  • 学会等名: 第54回天然有機化合物討論会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20120918-20
• [学会発表] ガンビエロール構造単純化類縁体の設計・合成・評価 (2012)
  • 著者名/発表者名: 菅悠人,不破春彦,後藤智見,今野悠,佐々木誠,Eva Alonso,Carmen Vale,Luis M. Botana
  • 学会等名: 第7回日本ケミカルバイオロジー学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20120607-09
• [学会発表] ネオペルトリドの効率的全合成と立体構造活性相関 (2012)
  • 著者名/発表者名: 川上雅人,能登健吉,斎藤麻美,菅悠人,不破春彦,佐々木誠
  • 学会等名: 第101回有機合成シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20120606-07
• [学会発表] 13-デメチルリングビヤロシドBの合成研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山縣直哉,不破春彦,佐々木誠
  • 学会等名: 日本化学会第92春季年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20120325-28
• [学会発表] ネオペルトリドの効率的全合成と構造類縁体ライブラリーの構築 (2012)
  • 著者名/発表者名: 能登健吉,川上雅人,斎藤麻美,菅悠人,不破春彦,佐々木誠
  • 学会等名: 日本化学会第92春季年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20120325-28
• [学会発表] ガンビエル酸Aの全合成研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 石貝和也,橋詰圭祐,不破春彦,佐々木誠
  • 学会等名: 日本化学会第92春季年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20120325-28
• [学会発表] Total synthesis and structure–activity relationships of marine macrolides and their analogues (2012)
  • 著者名/発表者名: H. Fuwa
  • 学会等名: The 1st International Symposium on Chemical Biology of Natural Products : Target ID and Regulation of Bioactivity
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2012-10-31
• [学会発表] 海洋天然物イグジグオリドの化学合成と抗腫瘍活性評価 (2012)
  • 著者名/発表者名: 不破春彦
  • 学会等名: 東北大学イノベーションフェア2012
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-03-15
• [学会発表] 微量複雑海洋天然物の全合成とケミカルバイオロジーへの展開 (2011)
  • 著者名/発表者名: 不破春彦
  • 学会等名: 東北大学グローバルCOEプログラム分子系高次構造体化学国際教育研究拠点シンポジウム2011
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 20111119-20
• [学会発表] 海洋天然物(−)-exiguolideの全合成と生物活性評価 (2011)
  • 著者名/発表者名: 不破春彦
  • 学会等名: 第10回化学系薬学若手研究者のセミナー
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2011-08-27
• [備考]
  • URL: http://www.agri.tohoku.ac.jp/kanshoku/index.html
• [産業財産権] 抗がん作用を有する複素環化合物 (2012)
  • 発明者名: 不破春彦,佐々木誠
  • 権利者名: 国立大学法人東北大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2012-235042
  • 出願年月日: 2012-10-24
  • 外国
• [産業財産権] 抗がん作用を有するマクロライド 化合物 (2011)
  • 発明者名: 不破春彦,佐々木誠,久保裕司,鈴木隆哉
  • 権利者名: 国立大学法人東北大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: PCT/JP2011/006057
  • 出願年月日: 2011-10-28
  • 外国