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2013 年度 実績報告書

新規D-セリンシグナリングを介したシナプス可塑性および記憶・学習制御機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 23689012
研究機関慶應義塾大学

研究代表者

掛川 渉  慶應義塾大学, 医学部, 講師 (70383718)

研究期間 (年度) 2011-04-01 – 2014-03-31
キーワード神経科学 / 生理学 / 生体分子 / アミノ酸 / シナプス
研究概要

D-セリンは、脳内に豊富に存在するD型アミノ酸のひとつである。研究代表者らは近年、発達期小脳において、D-セリンがデルタ2型グルタミン酸受容体 (デルタ2受容体) に結合し、記憶・学習の分子基盤とされるシナプス可塑性を調節することを見出した。そこで本研究では、この新規D-セリンシグナリングについて解析を進めることにした。まず、シナプス可塑性を制御するデルタ2受容体の下流機構を明らかにするため、デルタ2受容体との結合が知られているチロシン脱リン酸化酵素 (PTPMEG) のKOマウスを用い、シナプス可塑性記録を行った。すると、このKOマウスではシナプス可塑性が障害されていた。次に、PTPMEGの基質を生化学的に追究した結果、シナプス可塑性の実行系を担うAMPA受容体が同定された。また、驚くべきことに、PTPMEGによるAMPA受容体の脱リン酸化修飾を阻害すると、野生型マウス標本においてもシナプス可塑性が阻害されることが分かった。すなわち、デルタ2受容体は、PTPMEGと結合することで小脳シナプス可塑性を促す「ゲートキーパー」として働いていることが示唆された (Kohda*, Kakegawa* et al., PNAS, 2013; *共同筆頭著者) 。次に、シナプス可塑性を伴うAMPA受容体の動態変化を追究した。その結果、AMPA受容体は、細胞内タンパク質であるStargazinとアダプタープロテイン (AP2 or AP3) と神経活動依存的に3者複合体を形成し、この結合様式の変化がシナプス可塑性につながるAMPA受容体のダイナミックな動態をもたらすことが分かった (Matsuda, Kakegawa et al., Nat Commun, 2014)。今後、シナプス可塑性を伴う上記動態および分子機構がD-セリンによって調節され得るかについて検討していきたい。

現在までの達成度 (区分)
理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (10件)

すべて 2014 2013 その他

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 5件) 学会発表 (2件) (うち招待講演 1件) 図書 (1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Cbln1 downregulates the formation and function of inhibitory synapses in mouse cerebellar Purkinje cells.2014

    • 著者名/発表者名
      Ito-Ishida A, Kakegawa W, Kohda K, Miura E, Okabe S, Yuzaki M.
    • 雑誌名

      Eur J Neurosci

      巻: Epub ahead of print ページ: -

    • DOI

      10.1111/ejn.12487

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Unlocking the secrets of the δ2 glutamate receptor: A gatekeeper for synaptic plasticity in the cerebellum.2013

    • 著者名/発表者名
      Kohda K, Kakegawa W, Yuzaki M.
    • 雑誌名

      Commun Integr Biol

      巻: 6 ページ: e26466

    • DOI

      10.4161/cib.26466

  • [雑誌論文] Reevaluation of the role of parallel fiber synapses in delay eyeblink conditioning in mice using Cbln1 as a tool.2013

    • 著者名/発表者名
      Emi K, Kakegawa W, Miura E, Ito-Ishida A, Kohda K, Yuzaki M.
    • 雑誌名

      Front Neural Circuits

      巻: 7 ページ: 180

    • DOI

      10.3389/fncir.2013.00180

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Stargazin regulates AMPA receptor trafficking through adaptor protein complexes during long-term depression.2013

    • 著者名/発表者名
      Matsuda S, Kakegawa W, Budisantoso T, Nomura T, Kohda K, Yuzaki M.
    • 雑誌名

      Nat Commun

      巻: 4 ページ: 2759

    • DOI

      10.1038/ncomms3759

    • 査読あり
  • [雑誌論文] CAPS1 deficiency perturbs dense-core vesicle trafficking and Golgi structure and reduces presynaptic release probability in the mouse brain.2013

    • 著者名/発表者名
      Sadakata T, Kakegawa W, Shinoda Y, Hosono M, Katoh-Semba R, Sekine Y, Sato Y, Tanaka M, Iwasato T, Itohara S, Furuyama K, Kawaguchi Y, Ishizaki Y, Yuzaki M, Furuichi T.
    • 雑誌名

      J Neurosci

      巻: 33 ページ: 17326-17334

    • DOI

      10.1523/JNEUROSCI.2777-13.2013

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Deletions in GRID2 lead to a recessive syndrome of cerebellar ataxia and tonic upgaze in humans.2013

    • 著者名/発表者名
      Hills LB, Masri A, Konno K, Kakegawa W, Lam AT, Lim-Melia E, Chandy N, Hill RS, Partlow JN, Al-Saffar M, Nasir R, Stoler JM, Barkovich AJ, Watanabe M, Yuzaki M, Mochida GH.
    • 雑誌名

      Neurology

      巻: 81 ページ: 1378-1386

    • DOI

      10.1212/WNL.0b013e3182a841a3

    • 査読あり
  • [学会発表] The C1q complement family complements glutamatergic synapses on cerebellar Purkinje cells.

    • 著者名/発表者名
      掛川渉、柚崎通介
    • 学会等名
      第91回日本生理学会大会
    • 発表場所
      鹿児島
  • [学会発表] 記憶をささえる脳内アミノ酸の機能と制御

    • 著者名/発表者名
      掛川渉
    • 学会等名
      資生堂-HMT共催セミナー
    • 発表場所
      東京
    • 招待講演
  • [図書] 脳21-トランスポートソーム:トランスポーター・チャネル群の相互作用に基づく神経系の機能構築2013

    • 著者名/発表者名
      掛川渉、幸田和久、柚崎通介
    • 総ページ数
      9
    • 出版者
      金芳堂
  • [備考] 柚崎研HP

    • URL

      http://www.yuzaki-lab.org/

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公開日: 2015-05-28  

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