ナルコレプシーの疾患感受性遺伝子の探索及び治療への応用

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23689022
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 宮川 卓 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (20512263)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: ゲノム / 遺伝学 / ゲノムワイド関連解析 / ナルコレプシー / 睡眠障害 / カルニチン / 脂肪酸代謝 / HLA

研究実績の概要

新規のナルコレプシー関連遺伝子を同定するために、まず日本人のナルコレプシー患者から採取したDNAサンプル約400例及び健常者DNAサンプル約1,600例を用いたゲノムワイド関連解析を行った。次に、独立の新規サンプルセットを用いた再現性研究（ナルコレプシー患者約250例及び健常者約850例）を行った。その結果、CCR1及びCCR3遺伝子近傍のSNPとナルコレプシーとの間に有意な関連を認めた。また、情動脱力発作を伴わないナルコレプシーのHLA遺伝子の関連解析も実施し、HLA-DQB1*06:02と有意に関連することを確認した。このように免疫関連遺伝子がナルコレプシーの感受性遺伝子として同定されることから、その病態に免疫系が関与することは間違いないものと考えられる。
真性過眠症のゲノムワイド関連解析（患者約100例及び健常者約1,600例）及び再現性研究（患者約200例及び健常者約450例）も同様に行い、ゲノムワイドな有意水準に達するSNPを同定した。このSNPはカルニチンシャトル及び脂肪酸β酸化にかかわるCRAT遺伝子の近傍に位置している。このSNPの遺伝子型とCRAT遺伝子の発現量には有意な相関があり、さらにこのSNPの遺伝子型はある特定のアシルカルニチンの血中濃度と有意に相関することを確認した。今後、そのアシルカルニチンの血中濃度を過眠症（真性過眠症やナルコレプシーなど）や健常者のサンプルを用いて測定し、比較検討を行う予定である。また、そのアシルカルニチンが睡眠の制御にかかわるか、機能的な検討が必要であると考えられる。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] New susceptibility variants to narcolepsy identified in HLA class II region (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa T, Toyoda H, Hirataka A, Kanbayashi T, Imanishi A,（省略）, Inoue Y, Honda Y, Mishima K, Honda M, Tokunaga K.
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 24(3) ページ: 891-898
  • DOI: 10.1093/hmg/ddu480
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Immune-related pathways including HLA-DRB1*13:02 are associated with panic disorder (2015)
  • 著者名/発表者名: Shimada-Sugimoto M, Otowa T, Miyagawa T, Khor SS, Kashiwase K, Sugaya N, Kawamura Y, Umekage T, Kojima H, Saji H, Miyashita A, Kuwano R, Kaiya H, Kasai K, Tanii H, Tokunaga K, Sasaki T.
  • 雑誌名: Brain, Behavior, and Immunity 巻: 掲載確定 ページ: 掲載確定
  • DOI: 10.1016/j.bbi.2015.01.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] High-accuracy imputation for HLA class I and II genes based on high-resolution SNP data of population-specific references (2015)
  • 著者名/発表者名: Khor SS, Yang W, Kawashima M, Kamitsuji S, Zheng X, Nishida N, Sawai H, Toyoda H, Miyagawa T, Honda M, Kamatani N, Tokunaga K.
  • 雑誌名: The Pharmacogenomics Journal 巻: 掲載確定 ページ: 掲載確定
  • DOI: 10.1038/tpj.2015.4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic overlap between antipsychotic response and susceptibility to schizophrenia (2015)
  • 著者名/発表者名: Ikeda M, Yoshimura R, Hashimoto R, Kondo K, Saito T, Shimasaki A, Ohi K, Tochigi M, Kawamura Y, Nishida N, Miyagawa T, Sasaki T, Tokunaga K, Kasai K, Takeda M, Nakamura J, Ozaki N, Iwata N.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Psychopharmacology 巻: 35(1) ページ: 85-88
  • DOI: 10.1097/JCP.0000000000000268
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ナルコレプシーとHLA-DQB1*06:01 およびDQB1*03:02 との関連 (2014)
  • 著者名/発表者名: 宮川 卓 他
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第59回大会・日本遺伝子診療学会第21回大会 合同大会
  • 発表場所: タワーホール船堀（江戸川区）
  • 年月日: 2014-11-22 – 2014-11-22
• [学会発表] Association analysis of HLA-DQB1 gene with narcolepsy without cataplexy and idiopathic hypersomnia (2014)
  • 著者名/発表者名: 宮川 卓 他
  • 学会等名: The American Society of Human Genetics Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego Convention Center（サンディエゴ、アメリカ）
  • 年月日: 2014-10-20 – 2014-10-20
• [学会発表] 情動脱力発作を伴わないナルコレプシーとHLA-DQB1との関連 (2014)
  • 著者名/発表者名: 宮川 卓 他
  • 学会等名: 第23回日本組織適合性学会
  • 発表場所: 長崎大学（長崎市）
  • 年月日: 2014-09-15 – 2014-09-15
• [学会発表] ナルコレプシーの感受性遺伝子の探索 (2014)
  • 著者名/発表者名: 宮川 卓 他
  • 学会等名: 日本睡眠学会第39回定期学術集会
  • 発表場所: あわぎんホール（徳島市）
  • 年月日: 2014-07-03 – 2014-07-03
  • 招待講演
• [図書] こどもの病気 遺伝について聞かれたら （ナルコレプシー） (2015)
  • 著者名/発表者名: 宮川 卓
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] 産婦人科の実際（遺伝疫学－多因子疾患感受性遺伝子の探索法－） (2015)
  • 著者名/発表者名: 宮川 卓、徳永 勝士
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 金原出版株式会社
• [備考] 東京大学大学院医学系研究科国際保健学専攻人類遺伝学分野
  • URL: http://www.humgenet.m.u-tokyo.ac.jp/