ミトコンドリアを起点とする慢性炎症機序の解明と心不全治療への応用

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23689042
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 彦惣 俊吾 大阪大学, 医学部附属病院, 特任准教授(常勤) (30423164)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 心不全

研究概要

心不全の発症、進展には、慢性炎症が重要な役割を果たしていると考えられているが、心不全発症過程における慢性炎症の発生機序については不明である。今回、私は、生体内の炎症惹起物質となりうるミトコンドリアDNAに着目し、その処理異常が心筋慢性炎症を惹起し心不全の発症要因になっている可能性について検討した。
ミトコンドリアDNAは、リソソーム内の分解酵素であるDNase IIにより分解されることが知られている。まず、マウス心不全モデルで確認したところ、ミトコンドリアDNAの蓄積、DNase II活性の低下が認められた。そこでDNase IIの心筋特異的欠損マウス（以下、DNase II欠損マウス）を作製し、圧負荷をかけて検討したところ、著明な心筋の炎症、心機能の低下、死亡率の増加が認められた。また心筋細胞の微細構造を確認したところ、異常な形態のミトコンドリアおよびミトコンドリアDNAの蓄積が観察された。ミトコンドリアDNAは、TLR9を介して免疫反応を惹起しうることが知られている。そこで、次に、Dnase II欠損マウスにおける心不全発症にミトコンドリアDNA→TLR9→炎症の活性化という経路が関与している可能性について検討し、以下の知見を見出した。まず、DNase II欠損マウスに圧負荷をかけて惹起される心筋の炎症、心機能低下は、TLR9を阻害するオリゴヌクレオチドにより抑制された。また、TLR9欠損マウスとの二重欠損マウスを作製したところ、同じく圧負荷による心筋の炎症、心機能低下は著明に抑制された。DNase II欠損マウスから単離した心筋細胞に、ミトコンドリア傷害刺激を加えると、炎症性サイトカインおよび細胞死の増加が認められ、これらはTLR9阻害により抑制された。さらには、野生型マウスに圧負荷で惹起される心不全は、TLR9の阻害オリゴヌクレオチドにより抑制された。

現在までの達成度 (区分)

理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Rheb (Ras Homologue Enriched in Brain)-dependent mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) activation becomes indispensable for cardiac hypertrophic growth after early postnatal period. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tamai T, Yamaguchi O, Hikoso S, Takeda T, Taneike M, Oka T, Oyabu J, Murakawa T, Nakayama H, Uno Y, Horie K, Nishida K, Sonenberg N, Shah AM, Takeda J, Komuro I, Otsu K.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry. 巻: 288 ページ: 10176-10187
  • DOI: 10.1074/jbc.M112.423640.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autophagy-mediated degradation is necessary for regression of cardiac hypertrophy during ventricular unloading. (2013)
  • 著者名/発表者名: Oyabu J, Yamaguchi O, Hikoso S, Takeda T, Oka T, Murakawa T, Yasui H, Ueda H, Nakayama H, Taneike M, Omiya S, Shah AM, Nishida K, Otsu K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 441 ページ: 767-792
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.10.135.
  • 査読あり