新規Ａ２Ａ受容体阻害薬による新たなオートファジー調節機構の解明とＰＤ治療への応用

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23689046
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 斉木 臣二 順天堂大学, 医学部, 准教授 (00339996)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 脳神経疾患

研究概要

本研究は、抗パーキンソン病作用を持つとされるcaffeineに類似した化合物8種のオートファジー調節効果に着目し、パーキンソン病予防・治療薬としての可能性を検討した。
まず、8種の化合物の中で3種に強いオートファジー阻害作用を見出し、MPP+誘導性神経細胞死に対する抑制効果を確認した。さらに同オートファジー抑制作用がmTOR非依存的経路の中で、cAMP調節を介することを解明した。また同化合物の細胞死への影響を評価したところ、内一つが強いアポトーシス誘導効果を示すことを確認した。同作用は由来の異なる腫瘍細胞によって異なることを確認でき、将来的に抗腫瘍薬としての応用の可能性が考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] p150^<glued>-associated disorders are caused by activation of intrinsic apoptotic pathway (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa K, Saiki S, Furuya N, Yamada D, Imamichi Y, Li Y, Kawajiri S, Sasaki H, Koike M, Tsuboi Y, Hattori N
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 9 ページ: e94645
• [雑誌論文] ATP13A2 deficiency induces a decrease in cathepsin D activity, fingerprint-like inclusion body formation, and selective degeneration of dopaminergic neurons (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsui H, Sato F, Sato S, Koike M, Taruno Y, Saiki S, Funayama M, Ito H, Taniguchi Y, Uemura N, Toyoda A, Sakaki Y, Takeda S, Uchiyama Y, Hattori N, Takahashi R
  • 雑誌名: F EBS Lett 巻: 587 ページ: 1316-25
• [雑誌論文] Molecular pathogenesis of Parkinson disease : update (2012)
  • 著者名/発表者名: Saiki S, Sato S, Hattori N
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiat 巻: 83 ページ: 430-6
• [雑誌論文] Mutations in the novel protein PRRT2 cause paroxysmal kinesigenic dyskinesia with infantile convulsions (2012)
  • 著者名/発表者名: Lee HY, Huang Y, Bruneau N, Roll P, Roberson EDO, Hermann M, Quinn E, Maas J, Edwards R, Ashizawa T, Baykan B, Bhatia K, Bressman S, Bruno MK, Brunt ER, Caraballo R, Echenne B, Fejerman N, Frucht S, Gurnett CA, Hirsch E, Houlden H, Jankovic J, Lee WL, Lynch DR, Mohamed S, Müller U, Nespeca MP, Renner D, Rochette J, Rudolf G, Saiki S, Soong BW, Swoboda KJ, Tucker S, Wood N, Hanna M, Bowcock A, Szepetowski P, Fu YH, Ptáček LJ
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 1 ページ: 2-12
• [雑誌論文] Genetic mutations and functions of PINK1 (2011)
  • 著者名/発表者名: Kawajiri S, Saiki S, Sato S, Hattori N
  • 雑誌名: Trends Pharmacol Sci 巻: 32 ページ: 573-80
• [雑誌論文] DJ-1 associates with synaptic membranes (2011)
  • 著者名/発表者名: Usami Y, Hatano T, Imai S, Kubo S, Sato S, Saiki S, Fujioka Y, Ohba Y, Sato F, Funayama M, Eguchi H, Shiba K, Ariga H, Shen J, Hattori N
  • 雑誌名: Neurobiol Dis 巻: 43 ページ: 651-62
• [雑誌論文] Lysosomal positioning coordinates cellular nutrient responses (2011)
  • 著者名/発表者名: Korolchuk V, Saiki S, Lichtenberg M, Siddiqi F, Roberts EA, Imarisio S, Jahreiss L, Sarkar S, Futter M, O'Kane CJ, Deretic V and Rubinsztein DC
  • 雑誌名: Nat Cell Biol 巻: 13 ページ: 453-60
• [雑誌論文] Caffeine induces apoptosis by enhancement of autophagy via PI3K/Akt/mTOR/p70S6K inhibition (2011)
  • 著者名/発表者名: Saiki S, Sasazawa Y, Imamichi Y, Kawajiri S, Fujimaki T, Tanida I, Kobayashi H, Sato F, Kei-Ichi Ishikawa, Sato S, Imoto M, Hattori N
  • 雑誌名: Autophagy 巻: 7 ページ: 176-87
• [雑誌論文] Mitochondrial membrane potential decrease caused by loss of PINK1 is not due to proton leak, but to respiratory chain defects (2011)
  • 著者名/発表者名: Amo T, Sato S, Saiki S, Wolf AM, Toyomizu M, Gautier CA, Shen J, Ohta S, Hattori N
  • 雑誌名: Neurobiol Dis 巻: 41 ページ: 111-8
• [雑誌論文] Identification of licopyranocoumarin and glycyrurol from herbal medicines as neuroprotective compounds for Parkinson's disease
  • 著者名/発表者名: Fujimaki T, Saiki S, Tashiro E, Yamada D, Kitagawa M, Hattori N, Imoto M
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: (in press)
• [学会発表] パーキンソン病と慢性炎症 (2014)
  • 著者名/発表者名: 斉木臣二
  • 学会等名: 第55回日本神経学会総会
  • 発表場所: 福岡国際会議場等福岡県
  • 年月日: 20140521-24
• [学会発表] オートファジーを標的としたパーキンソン病治療について (2013)
  • 著者名/発表者名: 斉木臣二
  • 学会等名: 文部科学省科学研究費補助金新学術領域オートファジーの集学的研究シンポジウム・オートファジー研究会
  • 発表場所: ヤマハリゾート嬬恋静岡県
  • 年月日: 20131219-21
• [学会発表] パーキンソン病病態とオートファジーの関連について (2013)
  • 著者名/発表者名: 斉木臣二
  • 学会等名: 文部科学省科学研究費補助金新学術領域細胞内ロジスティクス・シンポジウム
  • 発表場所: 淡路夢舞台国際会議場兵庫県
  • 年月日: 20130917-18
• [学会発表] パーキンソン病の臨床と創薬-オートファジーとの関連を中心に- (2013)
  • 著者名/発表者名: 斉木臣二
  • 学会等名: 第33回ゲノム創薬フォーラム
  • 発表場所: 東京大学医科学研究所東京都
  • 年月日: 2013-07-25
• [図書] Neuroacanthocytosis. In : Jankovic J, Tolosa E, eds. Parkinson's disease and movement disorders. 6th ed. Philadelphia, PA : Lippincott Williams & Wilkins (2014)
  • 著者名/発表者名: Saiki S
  • 出版者: (in press)
• [備考] 所属教室ホームページ(順天堂大学脳神経内科)
  • URL: http://www.juntendo-neurology.com/
• [備考] 研究グループ紹介ページ
  • URL: http://www.juntendo-neurology.com/pdf/kenkyu-saeki-furuya.pdf
• [産業財産権] パーキンソン病予防治療剤 (2013)
  • 発明者名: 服部信孝、斉木臣二、井本正哉、藤 巻貴宏
  • 権利者名: 学校法人順天堂
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2013-091903
  • 出願年月日: 2013-04-25
  • 外国