Ｐｈｄ／ＶＨＬ／ＨＩＦ－１制御系を介した白血病幹細胞の代謝特性解明と標的療法開発

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23689049
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 田久保 圭誉 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (50502788)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 造血幹細胞 / 白血病幹細胞 / ニッチ / 低酸素 / メタボローム

研究概要

昨年度までのスクリーニングで見出したCD25を発現するCML幹細胞亜分画の治療標的としての妥当性についての解析と、CD25のリガンドであるIL-2発現細胞の探索を行った。その結果、CD25ノックアウトマウス由来の細胞からCMLを作成したところ、生存期間の延長と病勢進展の遅延を認めた。特に、白血病幹細胞分画の減少だけでなく、CD25陽性CML幹細胞から産生されるマスト細胞様分画も著減しており、各種のサイトカイン産生も低下していた。一方、CD25に対する抗体をマウスCMLモデルに投与したところ、生存期間の延長と病勢進展の遅延、そしてCML幹細胞分画の減少を確認した。また、抗IL-2中和抗体をCMLモデルマウスに投与したところCMLの病勢進展が遅延して生存期間が延長した。IL-2を産生する細胞を免疫染色とFACSで検討した結果、血球細胞の一部がIL-2を産生していることを見出した。以上の結果はIL-2/CD25シグナルが骨髄低酸素ニッチでCML幹細胞を支持して、CML病態に重要な役割を果たすことを示している。また、治療標的としても同シグナル軸は有用であることが示唆された。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

昨年度スクリーニングで見出した白血病幹細胞特異的抗原が実験的な治療標的となり得て、しかも既存治療に上乗せした効果を発揮することが明らかになったため。

今後の研究の推進方策

今後はさらにCMLにおけるIL-2/CD25シグナルの重要性とその下流シグナルの検討を進め、他の造血器腫瘍におけるCD25発現の意義の検討も行う。

研究成果

• [雑誌論文] Opening the door for HIF1α tuning. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takubo K, Suda T.
  • 雑誌名: Blood 巻: 123 ページ: 151-152
  • DOI: 10.1182/blood-2013-11-536995
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acquired deficiency of A20 results in rapid apoptosis, systemic inflammation, and abnormal hematopoietic stem cell function. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nagamachi A, Nakata Y, Ueda T, Yamasaki N, Ebihara Y, Tsuji K, Honda Z, Takubo K, Suda T, Oda H, Inaba T, Honda H.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 ページ: e87425
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0087425
  • 査読あり
• [雑誌論文] Haploinsufficiency of SAMD9L, an endosome fusion facilitator, causes myeloid malignancies in mice mimicking human diseases with monosomy 7. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nagamachi A, Matsui H, Asou H, Ozaki Y, Aki D, Kanai A, Takubo K, Suda T, Nakamura T, Wolff L, Honda H, Inaba T.
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 24 ページ: 305-317
  • DOI: 10.1016/j.ccr.2013.08.011.
  • 査読あり
• [学会発表] PROLYL AND ASPARAGINYL HYDROXYLATION IN HYPOXIA-INDUCIBLE FACTOR PLAYS A CRITICAL ROLE IN HEMATOPOIETIC STEM CELL MAINTENANCE
  • 著者名/発表者名: Takubo K
  • 学会等名: ISSCR 11th Annual Meeting
  • 発表場所: Boston
  • 招待講演
• [学会発表] ニッチによる造血幹細胞の恒常性制御機構と病態における変容
  • 著者名/発表者名: 田久保 圭誉
  • 学会等名: 北海道大学大学院歯学研究セミナー
  • 発表場所: 北海道大学大学院歯学研究科
  • 招待講演
• [学会発表] ニッチによる造血幹細胞の動態制御
  • 著者名/発表者名: 田久保 圭誉
  • 学会等名: 東京大学分子細胞生物学研究所セミナー
  • 発表場所: 東京大学分子細胞生物学研究所
  • 招待講演
• [備考] グループウェブサイト
  • URL: http://www.celldiff.med.keio.ac.jp/taisya.html