• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 課題ページに戻る

2011 年度 実績報告書

ユビキチン分解異常による細胞周期制御の破綻がもたらす癌化機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 23689074
研究機関広島大学

研究代表者

工藤 保誠  広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教 (50314753)

キーワード細胞分裂 / ユビキチン分解 / APC/C / Geminin / Aurora-A
研究概要

本研究では、細胞分裂制御のキー分子として機能しているタンパクの多くが、APC/Cユビキチンリガーゼ複合体によりユビキチン分解されることに着目し、APC/Cによる基質タンパクの分解機構の詳細を明らかにし、APC/Cによる基質タンパクの分解異常がもたらす細胞周期制御の破綻とその癌化への関与について詳細に検討する。
本年度は、APC/Cの基質タンパクのひとつであるGemininがリン酸化によって、ユビキチン分解制御を受けていることを明らかにした。Gemininのリン酸化部位を種で保存されているThr25、Ser32、Ser60に着目し、それぞれのアミノ酸をアスパラギン酸に変異させ、リン酸化を模倣した変異体を作成し、G1期でのタンパクの安定性を検討したところ、Thr25をアスパラギン酸に変異させた変異体(T25D)のみ分解が抑制された。実際に、T25D変異体は、in vitroでのユビキチン化を抑制した。さらに、Thr25は、Aurora-Aによりリン酸化されるコンセンサス配列(R-X-S/T-L/V)を有していたため、Aurora-Aによりリン酸化されることが推測されたため、in vitroでキナーゼアッセイをしたところ、GemininのThr25はAurora-Aによりリン酸化されることが明らかとなった。
以上のように、本年度は、APC/Cの基質タンパクのひとつであるGemininが細胞分裂期において、Aurora-AによりThr25がリン酸化され、リン酸化されることによりユビキチン分解から免れていることが明らかになった。また、Gemininが分裂期でリン酸化されずに分解されてしまうと、DNA複製に必要なPre-RCの形成がおこらず、分裂後のS期でおこるDNA複製がおこらないことも明らかにした。来年度は、さらに、Aurora-AによるGemininの分解制御の詳細や他の基質タンパクの制御やAPC/CインヒビターであるEmi1の制御についても解析する予定である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

Gemininのユビキチン分解制御について、詳細な検討ができた。他の基質タンパクの制御についても同時に行っていたが、詳細な検討まではできなかった。

今後の研究の推進方策

本研究課題について、今後は、他の基質タンパクの制御についても詳細に検討するとともに、これら因子の制御異常が癌化に関与するかどうかの検証と実際の癌症例での異常について検討したい。

  • 研究成果

    (8件)

すべて 2012 2011

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件) 学会発表 (3件)

  • [雑誌論文] The Cyclin F-Ribonucleotide Reductase M2 axis controls genome integrity and DNA repair2012

    • 著者名/発表者名
      D'Angiolella, V., Donate, V., Forrester, F.M., Jeong, Y.T., Kudo, Y., et al
    • 雑誌名

      Cell

      巻: (印刷中)

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Overexpression of Receptor for Hyaluronan-Mediated Motility (RHAMM) in MC3T3-E1 induces the proliferation and differentiation through phosphorypation of ERK1/22012

    • 著者名/発表者名
      Hatano, H., Shigeishi, H., Kudo, Y., et al
    • 雑誌名

      J Bone Miner Metabol

      巻: (印刷中)

    • 査読あり
  • [雑誌論文] MMP-10/stromelysin-2 promotes invasion of head and neck cancer2011

    • 著者名/発表者名
      Deraz, E.M., Kudo, Y., et al
    • 雑誌名

      PLoS ONE

      巻: 6 ページ: E25438

    • DOI

      PMID:21998657

    • 査読あり
  • [雑誌論文] SCFSSTrcp mediates stress-induced Cdc25B ubiquitylation through cooperation of an atypical consensus sequence and PEST2011

    • 著者名/発表者名
      Uchida, S., Watanabe, N., Kudo, Y., et al
    • 雑誌名

      J Cell Sci

      巻: 124 ページ: 2816-2825

    • DOI

      PMID:21807946

    • 査読あり
  • [雑誌論文] miR-22 represses cancer progression by inducing cellular senescence2011

    • 著者名/発表者名
      Xu, D., Takeshita, F., Hino, Y., Fukunaga, S., Kudo, Y., et al
    • 雑誌名

      J Cell Biol

      巻: 193 ページ: 409-424

    • DOI

      PMID:21502362

    • 査読あり
  • [学会発表] Geminin stabilization by Aurora kinase-mediated phosphorylation during mitosis2011

    • 著者名/発表者名
      Tsunematsu T, Kudo Y, Takata T
    • 学会等名
      Cold spring harbor meeting "The ubiquitin family"
    • 発表場所
      ニューヨーク,アメリカ合衆国
    • 年月日
      20110517-20110521
  • [学会発表] Chromosome passenger complex protein, Borealin is regulated by APC/C^<Cdhl> ubiquitin ligase complex2011

    • 著者名/発表者名
      Kudo Y, Tsunematsu T, Takata T
    • 学会等名
      Cold spring harbor meeting "The ubiquitin family"
    • 発表場所
      ニューヨーク,アメリカ合衆国
    • 年月日
      20110517-20110521
  • [学会発表] Identification of novel invasion related molecules in oral cancer2011

    • 著者名/発表者名
      工藤保誠
    • 学会等名
      第5回アジア口腔病理学会・第22回日本臨床口腔病理学会総会・学術大会
    • 発表場所
      福岡市(九州大学医学部)(招待講演)
    • 年月日
      2011-08-24

URL: 

公開日: 2013-06-26  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi