重症筋無力症における抗ＭｕＳＫ抗体の認識分子同定

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23700422
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 伊藤 美佳子 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (60444402)
• キーワード: 筋・末梢神経疾患 / MuSK / Collagen Q / 重症筋無力症 / LRP4

研究概要

重症筋無力症(Myasthenia Gravis: MG)はneuromuscular junction (NMJ) への自己抗体に起因する自己免疫疾患である。その約15%は抗MuSK抗体陽性のMuSK-MGであるが、その発症機序は不明である。MuSKはNMJの筋肉側に存在する膜貫通タンパクであり、細胞外領域に4つのimmunoglobulin-like-domain (Ig1, Ig2, Ig3, Ig4) と1つのC6 boxをもつ。本年度はMuSK抗体の機能をさらに詳しく解析するため (i) 5名のMuSK抗体のMuSK-LRP4結合への影響を解析し、(ii) MuSK抗体のMuSKエピトープ解析を行った。(i) MuSK抗体のMuSK-LRP4結合への影響をin vitro plate binding assayにて解析した。その結果、5名の患者のMuSK抗体は量依存的にMuSK-LRP4結合を阻害した。つまりMuSK抗体はMuSK-ColQ結合を阻害するのみならずMuSK-LRP4結合も阻害することが証明された。(ii) hMuSKect-mycから各Igを欠失させた4つのコンストラクト (⊿Ig1, ⊿Ig2, ⊿Ig3, ⊿Ig4 ) を作成し、それぞれタンパクを精製した。MuSK抗体の各欠失hMuSKectへの結合能をin vitro plate binding assayにより定量した。その結果、3名のMuSK抗体で⊿Ig1への結合が有意に減少し、5名全てのMuSK抗体で⊿Ig4への結合が有意に減少した。つまり、MuSK抗体はIg1とIg4を認識している。LRP4はMuSKのIg1と結合することが報告されているが、Patients 4, 5の結果より、LRP4はIg4とも結合することが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] LRP4 third β-propeller domain mutations cause novel congenital myasthenia by compromising agrin-mediated musk signaling in a position-specific manner (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohkawara, B., Cabrera-Serrano, M., Nakata, T., Milone, M., Asai, N., Ito, K., Ito, M., Masuda, A., Ito, Y., Engel, A. G. and Ohno, K.
  • 雑誌名: Hum. Mol. Genet. 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Maternal molecular hydrogen administration ameliorates rat fetal hippocampal damage by in utero ischemia-reperfusion. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mano, Y., Kotani, T., Ito, M., Nagai, T., Ichinohashi, Y., Yamada, K., Ohno, K., Kikkawa, F. and Toyokuni, S.
  • 雑誌名: Free Radic. Biol. Med. 巻: in press ページ: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Collagen Q is a key player for developing rational therapy for congenital myasthenia and for dissecting the mechanisms of anti-MuSK myasthenia gravis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohno, K. and Ito, M. and Kawakami, Y.
  • 雑誌名: Mol. Neurosci 巻: in press ページ: -
• [雑誌論文] Verapamil protects against cartilage degradation in osteoarthritis by inhibiting Wnt/β-catenin signaling. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takamatsu, A., Ohkawara, B., Ito, M., Masuda, A., Sakai, T., Ishiguro, N. and Ohno, K.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 9(3) ページ: e92699
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0092699. eCollection 2014
• [雑誌論文] Meclozine facilitates proliferation and differentiation of chondrocytes by attenuating abnormally activated FGFR3 signaling in achondroplasia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsushita, M., Kitoh, H., Ohkawara, B., Mishima, K., Kaneko, H., Ito, M., Masuda, A., Ishiguro, N. and Ohno, K.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 8(12) ページ: e81569
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0081569. eCollection 2013.
  • 査読あり
• [雑誌論文] HnRNP L and hnRNP LL antagonistically modulate PTB-mediated splicing suppression of CHRNA1 pre-mRNA. (2013)
  • 著者名/発表者名: Rahman, M. A., Masuda, A., Ohe, K., Ito, M. , Hutchinson, D. O., Mayeda, A., Engel, A. G. and Ohno, K.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 3 ページ: 2931
  • DOI: 10.1038/srep02931.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutations in the C-Terminal Domain of ColQ in Endplate Acetylcholinesterase Deficiency Compromise ColQ-MuSK Interaction (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakata T, Ito M, Azuma Y, Otsuka K, Noguchi Y, Komaki H, Okumura A, Shiraishi K, Masuda A, Natsume J, Kojima S, Ohno K.
  • 雑誌名: Hum Mutat. 巻: 34 (7) ページ: 997-1004
  • DOI: 10.1002/humu.22325.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular hydrogen attenuates fatty acid uptake and lipid accumulation through downregulating CD36 expression in HepG2 cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Iio A, Ito M, Itoh T, Terazawa R, Fujita Y, Nozawa Y, Ohsawa I, Ohno K, Ito M.
  • 雑誌名: Med Gas Res. 巻: 3(1) ページ: 6
  • DOI: 10.1186/2045-9912-3-6.
  • 査読あり
• [学会発表] Mutations in the C-terminal domain of ColQ in endplate acetylcholinesterase deficiency compromise ColQ-MuSK interaction. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ito M, Nakata T, Azuma Y, Otsuka K, Noguchi Y, Komaki H, Okumura A, Shiraishi K, Masuda A, Natsume J, Kojima S, Ohno K
  • 学会等名: XIV International symposium on Cholinergic Mechanisms
  • 発表場所: Hangzhou China
  • 年月日: 20130504-20130508
• [備考] 名古屋大学 医学系研究科 先端応用医学部門 神経遺伝情報学
  • URL: http://www.med.nagoya-u.ac.jp/neurogenetics/