研究課題
アルツハイマー病の原因であるアミロイドβ（Aβ）産生酵素であるγセクレターゼは、4つの構成因子から成り、ERにおけるnicastrin（NCT）とanterior pharynx defective 1（APH-1）の会合から始まり、これに活性中心であるpresenilin（PS）とPS enhancer 2（PEN-2）が結合することで複合体が形成される。この複合体は、PSの分子内切断を受け、さらにトランスゴルジへと輸送されNCTの糖鎖修飾による成熟化を経て活性型となる。先行研究において、ERストレス応答機構である小胞体関連分解（ERAD）に関与するユビキチンリガーゼであるsynoviolin（Syn）が、未成熟型NCTの分解に関与していることを示したが、NCTが分解されているにもかかわらず、Aβ産生が増加する分子機構は明らかではなかった。本研究では、ゴルジ体からERへの逆行輸送に関与し、NCTとAPH-1の結合阻害によりγセクレターゼ複合体形成を負に制御する、retrieval to ER 1 protein（Rer1）に着目し、SynがRer1のユビキチン化・分解を介してγセクレターゼ活性を制御していることを明らかにした。本年度は、γセクレターゼ複合体形成・細胞内局在へのSynの影響を調べた。Syn欠失型と野生型のfibroblastを用いて、密度勾配遠心法によって分画を行った結果、Syn欠損型においては、Rer1のERへの蓄積がみられ、細胞表面へ移行した成熟型NCT量の減少がみられた。さらに、BN-PAGEによって成熟型γセクレターゼ複合体量を比較した結果、Syn欠損型において、成熟型複合体の減少がみられた。以上の結果から、Synは、Rer1の分解促進を介して、γセクレターゼ複合体形成を促進し、Aβ産生の増加へと導いていることが示唆された。
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臨床検査
巻: vol.57 ページ: 110
J. Biol. Chem.
巻: 287 ページ: 44203-44211
10.1074/jbc.M112.365296
