タンパク質の異常蓄積を標的とした神経変性疾患治療法の開発

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23700433
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 鈴掛 雅美 (増田 雅美) 公益財団法人東京都医学総合研究所, 認知症・高次脳機能研究分野, 研究員 (20583751)
• キーワード: 国際情報交換 / αシヌクレイン / 神経変性疾患 / レビー小体 / プリオン

研究概要

本研究課題では新規の孤発性神経変性疾患マウスモデルの作製に成功した。さらにこのマウスモデルを用い神経変性疾患の進行機序について検討を行った。
従来の神経変性疾患モデルマウスの多くは、野生型または家族性の遺伝子変異を導入した原因遺伝子を過剰発現させたトランスジェニックマウスであり、神経変性疾患患者の80％以上が孤発発症である事を考慮すると、最適な疾患モデルとは言い難かった。そこで本研究では野生型マウスを用いた孤発性マウスモデルの確立を目標とした。
パーキンソン病やレビー小体型認知症の原因遺伝子であり、孤発性患者脳でも蓄積がみられるαシヌクレインタンパク質に着目し研究を行った。αシヌクレインは通常可溶性のタンパク質であるが、患者脳内では構造変化によりβシート構造に富むアミロイド線維を形成して蓄積している。タンパク質の構造変化が原因となる神経変性疾患としてプリオン病がよく知られている。そこで我々はαシヌクレインがプリオンと類似性をもつと考え、αシヌクレインのアミロイド線維をマウス脳内に接種し蓄積病理を再現できるか検討を行った。その結果、野生型マウス脳内にαシヌクレイン線維を接種すると接種からわずか３ヶ月でαシヌクレインの蓄積病理を誘導させる事ができた。さらにαシヌクレインの蓄積病理の分布は接種部位だけでなく、時間経過に伴って脳全体に広がっていた(Masuda-Suzukake et al, Brain 2013)。本課題最終年度には、このマウスモデルを用いて病理の伝播メカニズムについて解析を行った。αシヌクレイン線維の接種部位を変えると病理の出現部位が変化した。さらに接種後早期の段階では、病理分布は接種部位と神経連絡のある部位に限局していた。この結果からαシヌクレイン病理は初発部位から神経回路を介して広がる事が明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Differential diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis from Guillain-Barré syndrome by quantitative determination of TDP-43 in cerebrospinal fluid (2014)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa M, Arai T, Yamashita M, Tsuji H, Nonaka T, Masuda-Suzukake M, Tamaoka A, Hasegawa M, Akiyama H
  • 雑誌名: International Journal of Neuroscience 巻: 124 ページ: 344-349
  • DOI: 10.3109/00207454.2013.848440
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dipeptide repeat proteins are present in the p62 positive inclusions in patients with Frontotemopral Lober Degeneration and Motor Neurone Disease associated with expansions in C9ORF72. (2013)
  • 著者名/発表者名: Mann DM, Rollinson S, Robinson A, Callister J, Snowden SJ, Gendron T, Petrucelli L, Masuda-Suzukake M, Hasegawa M, Davidson Y, Pickering-Brown S
  • 雑誌名: Acta Neuropathologica Communications 巻: 1 ページ: 68
  • DOI: 10.1186/2051-5960-1-68.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extensive deamidation at asparagine residue 279 accounts for weak immunoreactivity of tau with RD4 antibody in Alzheimer’s disease brain. (2013)
  • 著者名/発表者名: Dan A, Takahashi M, Masuda-Suzukake M, Kametani F, Nonaka T, Kondo H, Akiyama H, Arai T, Mann MA D, Saito Y, Hatsuta H, Murayama S, Hasegawa M.
  • 雑誌名: Acta Neuropathologica Communications 巻: 1 ページ: 54
  • DOI: 10.1186/2051-5960-1-54.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A longitudinal study on α-synuclein in blood plasma as a biomarker for Parkinson's disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Foulds PG, Diggle P, Mitchell JD, Parker A, Hasegawa M, Masuda-Suzukake M, Mann DM, Allsop D
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 3 ページ: online journal
  • DOI: 10.1038/srep02540
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prion-like Properties of Pathological TDP-43 Aggregates from Diseased Brains. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nonaka T, Masuda-Suzukake M, Arai T, Hasegawa Y, Akatsu H, Obi T, Yoshida M, Murayama S, Mann DM, Akiyama H, Hasegawa M
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 4 ページ: 124-134
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2013.06.007.
  • 査読あり
• [学会発表] レビー小体型認知症患者脳不溶性画分の脳内接種は野生型マウス脳にレビー小体様病理を形成させる
  • 著者名/発表者名: 鈴掛（増田）雅美、野中 隆、細川 雅人、笈川 貴行、 新井 哲明、秋山 治彦、David Mann、長谷川 成人
  • 学会等名: 第５４回 日本神経病理学会総会
  • 発表場所: タワーホール船堀（東京）
• [学会発表] Prion-like propagation of pathological alpha-synuclein in brain
  • 著者名/発表者名: Masami Masuda-Suzukake, Takashi Nonaka, Masato Hosokawa, Takayuki Oikawa, Tetsuaki Arai, Haruhiko Akiyama, David Mann, Masato Hasegawa
  • 学会等名: 第８６回 日本生化学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [産業財産権] 新規タウオパチーモデルマウスの作製方法 (2013)
  • 発明者名: 鈴掛雅美、長谷川成人
  • 権利者名: 鈴掛雅美、長谷川成人
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願 2013-268257
  • 出願年月日: 2013-12-26