新規活性評価法を用いたシャペロン介在性オートファジーの神経変性 疾患への関与解明

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23700450
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 関 貴弘 広島大学, 大学院・医歯薬保健学研究院, 助教 (50335650)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2012
• キーワード: シャペロン介在性オートファジー / 脊髄小脳失調症

研究概要

シャペロン介在性オートファジー(CMA)はタンパク質分解系の一つであるが、簡便な活性評価法が存在せず、他の分解系に比べ生理機能や疾患発症への関与解明が遅れている。本研究では、CMAを1細胞レベルで解析する新規活性評価法を確立し、神経変性疾患の一つである脊髄小脳失調症14型(SCA14)の原因である変異γPKCが培養神経細胞でCMA活性を低下させることを解明した。また、別のタイプのSCAであるSCA3モデルマウスの脳でCMA関連タンパク質の発現量が変化していることをも解明した。本研究は2つのタイプのSCA発症にCMAが関与する可能性を示唆するものである。

研究成果

• [雑誌論文] Effects of the chemical chaperone 4-phenylbutylate on the function of the serotonin transporter (SERT) expressed in COS-7 cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara, M., Yamamoto, M., Miyagi, T., Seki, T., Tanaka, T., Hide, I. and Sakai, N
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term exposure of RN46A cells expressing serotonin transporter (SERT) to a cAMP analog up-regulates SERT activity and is accompanied by neural differentiation of the cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, H., Tanaka, S., Tanaka, A., Hide, I., Seki, T. and Sakai, N
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci. 巻: 121 ページ: 25-38
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibitory effects of levetiracetam on the high-voltage-activated L-type Ca~2+channels in hippocampal CA3 neurons of spontaneously epileptic rat (SER). (2012)
  • 著者名/発表者名: Yan, H.D., Ishihara, K., Seki, T., Hanaya, R., Kurisu, K., Arita, K., Serikawa, T. and Sasa, M.
  • 雑誌名: Brain Res. Bull. 巻: 90 ページ: 142-148
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of a novel fluorescence-based method to evaluate chaperone-mediated autophagy in a single neuron. (2012)
  • 著者名/発表者名: Seki, T., Yoshino, K.I, Tanaka, S., Dohi, E., Onji, T., Yamamoto, K., Hide, I., Paulson, H.L., Saito, N. and Sakai, N.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7 ページ: e31232
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypoxic stress activates chaperone-mediated autophagy and modulates neuronal cell survival. (2012)
  • 著者名/発表者名: Dohi, E., Tanaka, S., Seki, T., Miyagi, T., Hide, I., Takahashi, T., Matsumoto, M. and Sakai N.
  • 雑誌名: Neurochem. Int. 巻: 60 ページ: 431-442
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular pathophysiology of neurodegenerative disease caused by γPKC mutations (2011)
  • 著者名/発表者名: Sakai, N., Saito, N. and Seki, T
  • 雑誌名: World J. Biol. Psychiatry. 巻: 12 Suppl 1 ページ: 95-98
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutant PKCγin spinocerebellar ataxia type 14 disrupts synapse elimination and long-term depression in Purkinje cells in vivo (2011)
  • 著者名/発表者名: Shuvaev, A.N., Horiuchi, H., Seki, T., Goenawan, H., Irie, T., Iizuka, A., Sakai, N. and Hirai, H.
  • 雑誌名: J. Neurosci. 巻: 31 ページ: 14324-14334
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elucidation of the molecular mechanism and exploration of novel therapeutics for spinocerebellar ataxia caused by mutant protein kinase Cγ. (2011)
  • 著者名/発表者名: Seki, T., Adachi, N., Abe-Seki, N., Shimahara, T., Takahashi, H., Yamamoto, K., Saito, N. and Sakai, N.
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci. 巻: 116 ページ: 239-247
  • 査読あり
• [学会発表] Toll様受容体4活性化により生存するミクログリアは顆粒球マクロファージコロニー刺激因子を自己生産する (2013)
  • 著者名/発表者名: 神垣真由美、関 貴弘、他
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡市
  • 年月日: 2013-03-23
• [学会発表] GPR3を介した突起伸長にGbetagammaを介する経路が部分的に関与する (2013)
  • 著者名/発表者名: 田中 茂、関 貴弘、他
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡市
  • 年月日: 2013-03-22
• [学会発表] ミクログリアの死細胞貪食におけるP2Y2受容体の関与 (2012)
  • 著者名/発表者名: 秀 和泉、関 貴弘、他
  • 学会等名: 第122回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 2012-11-16
• [学会発表] 虚血脳におけるシャペロン介在性オートファジーの役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 田中 茂、関 貴弘、他
  • 学会等名: 第24回日本脳循環代謝学会総会
  • 発表場所: 広島市
  • 年月日: 2012-11-08
• [学会発表] Phosphatidylinositol 3-Kinase and mitogen-activated protein-kinase signaling pathway play a role in the GPR3-mediated neurite outgrowth (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, S., Seki, T., et al
  • 学会等名: Neuroscience 2012
  • 発表場所: New Orleans, USA
  • 年月日: 2012-10-15
• [学会発表] Time dependent alternations of lysosomal-associated membrane protein type 2A in rodent brain following cerebral ischemia (2012)
  • 著者名/発表者名: Dohi, E., Seki, T., et al
  • 学会等名: Neuroscience 2012
  • 発表場所: New Orleans, USA
  • 年月日: 2012-10-14
• [学会発表] Long-term exposure of cAMP analogue up-regulates the function of serotonin transporter (SERT) in RN46A cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, H., Seki, T., et al
  • 学会等名: Neuroscience 2012
  • 発表場所: New Orleans, USA
  • 年月日: 2012-10-14
• [学会発表] Enhanced survival and phagocyticactivity by Toll-like receptor 4 activation in rat microglia. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hide, I., Seki, T., et al
  • 学会等名: 第55回神経化学会
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 2012-10-01
• [学会発表] GPR3 protects neurons from apoptosis under the hypoxic condition (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, S., Seki, T., et al
  • 学会等名: 第55回神経化学大会
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 2012-09-30
• [学会発表] GPR3依存的な神経突起伸長にPI3キナーゼ、MAPキナーゼの活性化が寄与する (2012)
  • 著者名/発表者名: 田中 茂、関 貴弘、他
  • 学会等名: 第35回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 2012-09-18
• [学会発表] 神経細胞株SH-SY5Y 細胞におけるニコチン誘発性PKCトランスロケーションの観察 (2012)
  • 著者名/発表者名: 酒井規雄、関 貴弘、他
  • 学会等名: 第16回活性アミンに関するワークショップ
  • 発表場所: 札幌市
  • 年月日: 2012-08-24
• [学会発表] 低酸素ストレスにより活性化されるシャペロン介在性オートファジーの細胞保護効果 (2012)
  • 著者名/発表者名: 土肥栄佑、関 貴弘、他
  • 学会等名: 第121回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 徳島市
  • 年月日: 2012-06-29
• [学会発表] Toll-like receptor 4 activation promotes survival and phagocytic clearance in Microglia: Possible involvement of purinergic receptors (2012)
  • 著者名/発表者名: Hide, I., Seki, T., et al
  • 学会等名: Purine2012
  • 発表場所: 福岡市
  • 年月日: 2012-06-01
• [学会発表] ミクログリアのToll-like受容体4活性化に対する異なる細胞反応とプリン受容体を介した調節 (2012)
  • 著者名/発表者名: 秀 和泉、関 貴弘、他
  • 学会等名: 第85回薬理学会年会
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 2012-03-16
• [学会発表] cAMPアナログの長期処置によるRN46A細胞におけるセロトニントランスポーター機能上昇の分子機序の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山本 光、関 貴弘、他
  • 学会等名: 第85回薬理学会年会
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 2012-03-15
• [学会発表] 齧歯類脳における恒常的Gs活性化受容体GPR3の発現と神経細胞内局在 (2012)
  • 著者名/発表者名: 宮城達博、関 貴弘、他
  • 学会等名: 第85回薬理学会年会
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 2012-03-15
• [学会発表] 低酸素環境下におけるGs共役型受容体GPR3の神経細胞保護作用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 田中 茂、関 貴弘、他
  • 学会等名: 第85回薬理学会年会
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 2012-03-14
• [学会発表] シャペロン介在性オートファジーは低酸素ストレスによる神経細胞死に対し保護的に働く (2012)
  • 著者名/発表者名: 土肥栄佑、関 貴弘、他
  • 学会等名: 第85回薬理学会年会
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 2012-03-14
• [学会発表] Involvement of GPR3 against apoptotic neuronal cell death during cerebellar development. (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, S., Seki, T., et al
  • 学会等名: Neuroscience 2011
  • 発表場所: Washington DC, USA
  • 年月日: 2011-11-14
• [学会発表] Contribution of chaperone-mediated autophagy to the survival of cells under hypoxic condition (2011)
  • 著者名/発表者名: Dohi, E., Seki, T., et al
  • 学会等名: Neuroscience 2011
  • 発表場所: Washington DC, USA
  • 年月日: 2011-11-14
• [学会発表] ケミカルシャペロンのセロトニントランスポーター機能に対する影響 (2011)
  • 著者名/発表者名: 酒井規雄、関 貴弘、他
  • 学会等名: 第54回日本神経化学大会
  • 発表場所: 石川県加賀市
  • 年月日: 2011-09-27
• [学会発表] cAMPアナログの長期投与はRNA46A細胞においてセロトニントランスポーターの機能を亢進させる (2011)
  • 著者名/発表者名: 山本 光、関 貴弘、他
  • 学会等名: 第54回日本神経化学大会
  • 発表場所: 石川県加賀市
  • 年月日: 2011-09-27
• [学会発表] Involvement of GPR3 against apoptotic cell death during cerebellar development. (2011)
  • 著者名/発表者名: 田中 茂、関 貴弘、他
  • 学会等名: 第34回日本神経科学大会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2011-09-17
• [学会発表] 低酸素環境下におけるシャペロン介在性オートファジーの役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 土肥栄佑、関 貴弘、他
  • 学会等名: 第34回日本神経科学大会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2011-09-17
• [学会発表] cAMPアナログ処置によるセロトニントランスポーター(SERT)の機能変化 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山本 光、関 貴弘、他
  • 学会等名: 第15回活性アミンに関するワークショップ
  • 発表場所: 徳島市
  • 年月日: 2011-08-11
• [学会発表] ケミカルシャペロンがセロトニントランスポーター機能に及ぼす影響 (2011)
  • 著者名/発表者名: 酒井規雄、関 貴弘、他
  • 学会等名: 第15回活性アミンに関するワークショップ
  • 発表場所: 徳島市
  • 年月日: 2011-08-11
• [学会発表] セロトニントランスポーター機能に対するケミカルシャペロン4-phenylbutylate(4-PBA)の効果 (2011)
  • 著者名/発表者名: 酒井規雄、関 貴弘、他
  • 学会等名: 第119回薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 2011-07-08
• [学会発表] 低酸素ストレス環境下におけるLAMP-2A陽性リソソームの関与と役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 土肥栄佑、関 貴弘、他
  • 学会等名: 第52回日本神経学会
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 2011-05-19
• [学会発表] 遺伝性脊髄小脳失調症14型(SCA14)の発症原因となる変異γPKCの分解にオートファジーが関与する (2011)
  • 著者名/発表者名: 酒井規雄、関 貴弘、他
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 2011-05-19