グリア活性に注目した多発性硬化症に対する治療法の開発

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23700459
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 郭 暁麗 公益財団法人東京都医学総合研究所, 運動・感覚システム研究分野, 主任研究員 (50443114)
• キーワード: 多発性硬化症 / グリア / 自然免疫 / 抗炎症性物質 / angiotensin II / ASK1 / Dock8 / RASシステム

研究概要

本年度は前年度に続き多発性硬化症の研究に実験的自己免疫性脳脊髄炎（Experimental autoimmune encephalomyelitis: EAE）疾患モデルを活用した。研究手法は形態的な観察にとどまらず、多局所網膜電位の解析などを交え、総合的な視機能評価に基づいて判定を行った。申請者はMOGペプチド免疫後9日目のEAEマウスの血清中において、angiotensin II（Ang II）濃度が有意に上昇することを見出した。また培養アストロサイトや骨髄由来樹状細胞を用いたin vitroの実験から、AngII刺激によって両細胞におけるTLR4の発現が顕著に増加し、逆にAng II アンタゴニストで高血圧治療薬でもあるcandesartanにより、その発現上昇は抑制可能であることを突き止めた。またcandesartanをEAEマウスに経口投与すると、脊髄炎や視神経炎が軽症化されるということを見だした。特にTLR4の下流で活性化されるASK1の欠損マウスの場合には、EAEの発症率が半分以下に抑制されることを明らかにしている。
また前年度は抗酸化物質spermidineを用い、視神経炎の重症度の緩和を組織病理学及び電気生理学的手法によって解明した。一方、Dock8欠損マウスにおいてはEAEによる視神経炎および脊髄炎が全く発症しないことを発見し、Dock8がT細胞の増殖および活性化や、樹状細胞における抗原提示能に関与することを解明した。さらに意外なことにDock8過剰発現マウスでもEAEの発症率が低下し、また発症した場合でも有意に軽症化することがわかった。
上述したように研究期間全体を通じて遺伝子改変マウスを利用した多発性硬化症における視神経炎の発症メカニズムの解明と、薬剤を利用した視神経炎の治療研究を行った。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibition of ASK1-p38 pathway prevents neural cell death following optic nerve injury. (2013)
  • 著者名/発表者名: 1. Katome T, Namekata K, Guo X, Semba K, Kittaka D, Kawamura K, Kimura A, Harada C, Ichijo H, Mitamura Y, Harada T
  • 雑誌名: Cell Death and Differentiation 巻: 20 ページ: :270-280
  • DOI: 10.1038/cdd.2012.122.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of promyelocytic leukemia protein and vascular endothelial growth factor in aqueous humor and vitreous fluid in patients with proliferative diabetic retinopathy (2012)
  • 著者名/発表者名: 2. Katome T, Namekata K, Naito T, Semba K, Guo X, Harada C, Harada T, Mitamura Y
  • 雑誌名: Diabetes Research and Clinical Practice 巻: 98 ページ: 9-11
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dock3 regulates BDNF-TrkB signaling for neurite outgrowth by forming a ternary complex with Elmo and RhoG (2012)
  • 著者名/発表者名: 3. Namekata K, Watanabe H, Guo X, Kittaka D, Kawamura K, Kimura A, Harada, C, Harada T
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 17 ページ: 688-697
  • DOI: doi: 10.1111/j.1365-2443.
  • 査読あり
• [学会発表] The role of Dock3 in axon regeneration following optic nerve injury
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Namekata, Chikako Harada, Xiaoli Guo, Atsuko Kimura, Takayuki Harada
  • 学会等名: XX International Congress of Eye Research (ISER 2012)
  • 発表場所: Berin, Germany
• [学会発表] ASK1 inhibition ameliorates optic neuritis by modulating glial innate immunity
  • 著者名/発表者名: Xiaoli Guo, Chikako Harada, Kazuhiko Namekata, Atsuko Kimura, Takayuki Harada
  • 学会等名: XX International Congress of Eye Research (ISER 2012)
  • 発表場所: Berin, Germany
• [備考] 視覚病態プロジェクトの研究紹介
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/retina/
• [産業財産権] Dock8を含む神経炎症又は脱髄疾患の予防又は治療用医薬組成物 (2013)
  • 発明者名: 原田高幸、行方和彦、郭 暁麗
  • 権利者名: 原田高幸、行方和彦、郭 暁麗
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2013-026753
  • 出願年月日: 2013-02-18