低酸素・低栄養に抵抗性な癌細胞を標的とした新規制癌法

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23701047
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 大澤 毅 東京大学, 先端科学技術研究センター, 特任助教 (50567592)
• キーワード: 癌 / 細胞・組織 / ストレス / エピジェネティクス / ヒストン修飾

研究概要

癌の増殖と転移には血管新生が重要な役割を果たす。また、血管新生阻害療法は様々な癌種において用いられているが、その抵抗性獲得の問題は十分解決されていない。我々は、血管新生阻害の結果として一部の癌細胞は低酸素や低栄養状態に陥ることが考えられ、これに抵抗性な癌細胞が癌の悪性化に寄与するという仮説をもとに本研究を行い低酸素・低栄養が癌の悪性化に関わる事を報告してきた。上記の研究成果を踏まえ平成２５年度は、低酸素、低栄養を模した培養癌細胞の解析からJMJD1Aの遺伝子発現が亢進していることを見出し、その役割を培養細胞とマウスを用いて解析し、マウス腫瘍移植実験系において腫瘍増殖や腫瘍血管新生を制御する事を見いだし新たに論文報告した。
また、JMJD1Aの得意的な阻害が、in vivoのマウスの実験系において血管新生と腫瘍増殖を顕著に抑制した。さらに、JMJD1Aの阻害はVEGF中和抗体やVEGF受容体阻害剤などをの血管新生阻害剤との併用に相乗効果を示した。
本研究により、JMJD1Aが、低酸素・低栄養下で腫瘍増殖や腫瘍血管新生を制御し、癌の進展や悪性化を抑制することが明らかとなった。
これらの知見は、近年着目されているヒストン修飾、エピゲノム修飾因子が腫瘍増殖に関わることを示しており、エピゲノム創薬が癌の悪性化や血管新生阻害における治療抵抗性に対する新しい標的の一つとして、新しいメカニズムに基づく新規創薬に繋がる可能性を示すものである。

研究成果

• [雑誌論文] A major role for RCAN1 in atherosclerosis progression (2013)
  • 著者名/発表者名: Mendez-Barbero N, Esteban V, Villahoz S, Escolano A, Urso K, Alfranca A, Rodriguez C, Sanchez SA, Osawa T, Andres V, Martinez-Gonzalez J, Minami T, Redondo JM, Campanero MR
  • 雑誌名: EMBO Mol Med. 巻: Dec;5(12) ページ: 1901-17
  • DOI: 10.1002/emmm.201302842
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Calcineurin-NFAT-Angiopoietin-2 Signaling Axis in Lung Endothelium Is Critical for the Establishment of Lung Metastases (2013)
  • 著者名/発表者名: Minami T, Jiang S, Schadler K, Suehiro JI, Osawa T, Oike Y, Miura M, Naito M, Kodama T, Ryeom S
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: Aug 14. pii:S2211-1247(13) ページ: 00383-5
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2013.07.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] BMP4/Thrombospondin-1 loop paracrinically inhibits tumor angiogenesis and suppresses the growth of solid tumors (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsuchida R, Osawa T (Equally First), Wang F, Nishii R, Tsuchida S, Muramatsu M, Das B, Takahashi T, Yuasa Y, Inoue T, Wada Y, Minami T, and Shibuya M
  • 雑誌名: Oncogene 巻: Sep 9
  • DOI: 10.1038/onc.2013.358
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeting cancer cells resistant to hypoxia and nutrient starvation to improve anti-angiogeneic therapy (2013)
  • 著者名/発表者名: Osawa T and Shibuya
  • 雑誌名: Cell Cycle 巻: 12 ページ: 2519-20
  • DOI: 10.4161/cc.25729
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of histone demethylase JMJD1A improves anti-angiogenic therapy and reduces tumor associated macrophages (2013)
  • 著者名/発表者名: Osawa et al.
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 73 ページ: 3019-3028
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-12-3231
  • 査読あり
• [学会発表] HIstone demetylases regulate tumor angiogenesis and metabolism (2014)
  • 著者名/発表者名: Osawa T et al.
  • 学会等名: Keystone Symposia
  • 発表場所: Whistler (Canada)
  • 年月日: 20140316-20140321
• [学会発表] 低酸素・低栄養の腫瘍微小環境が脂質分解を促進し癌悪性化に寄与する (2013)
  • 著者名/発表者名: 大澤毅ら
  • 学会等名: 第１１回がんとハイポキシア研究会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 20131213-20131214
  • 招待講演
• [学会発表] 低酸素・低栄養の腫瘍微小環境と癌代謝 (2013)
  • 著者名/発表者名: 大澤毅ら
  • 学会等名: 第１回がんと代謝研究会
  • 発表場所: 鶴岡
  • 年月日: 20131030-20131101
• [学会発表] 低酸素・低栄養が癌悪性化を誘導する分子機構とその治療への応用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 大澤毅ら
  • 学会等名: 第７２回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20131003-20131005
  • 招待講演
• [学会発表] 低酸素・低栄養に誘導されるヒストン脱メチル化酵素が腫瘍血管新生と癌代謝を制御する (2013)
  • 著者名/発表者名: 大澤毅ら
  • 学会等名: 第７２回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20131003-20131005
• [学会発表] Histone demethylases expressed under hypoxia and nutrient starvation regulate tumor growth by modulating tumor angiogenesis and metabolism (2013)
  • 著者名/発表者名: Osawa T et al.
  • 学会等名: European Cancer Congress 2013
  • 発表場所: Amsterdam (Netherlands)
  • 年月日: 20130927-20131001