腫瘍血管新生の「引き金」となる新規マイクロＲＮＡの同定と解析

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23701054
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 木戸屋 浩康 大阪大学, 微生物病研究所, 助教 (00543886)
• キーワード: 血管新生 / マイクロRNA / 癌治療 / 細胞接着

研究概要

固形腫瘍の増大と血管新生は密接に関連していることが知られており、これまで血管新生を対象とした癌研究が盛んに行われている。本研究では、癌治療法における新たな腫瘍血管制御法の開発の可能性を探るため、その手段としてマイクロRNA(miRNA)による血管新生制御機構を解析した。miRNAとは小分子の一本鎖noncoding RNAで、標的となるmRNAに対して翻訳の抑制や分解を促進することにより遺伝子発現を制御する。最近では、miRNAの機能阻害による核酸医薬が次世代の医薬として注目を集めており、治療効果も多数報告されつつある。
我々は、腫瘍血管にて特異的に発現変化して血管新生に関与するmiRNA を同定するため、Lewis lung carcinoma (LLC)細胞の静脈内投与による肺転移モデルマウスから、腫瘍内の血管内皮細胞を単離し、マイクロアレイにて解析した。その結果、腫瘍血管内皮細胞において特異的に発現上昇するmiRNA群を同定した。これら候補miRNAについて、培養血管内皮細胞株(HUVEC)を用いる事により解析を行った。その結果、mir-125bが血管内皮細胞の血管形成活性に強く関与していることを示唆するデータが得られた。さらに、mir-125bが標的とする遺伝子の探索を行った結果、血管内皮細胞の細胞間接着に働くVE-cadherinを制御する事が明らかとなった。また、mir-125bを標的とする新薬開発の可能性を検討するため、マウス担癌モデルの腫瘍血管に対してmir-125bの過剰発現および機能阻害させたところ、腫瘍中の機能的な血管の数が減少し、腫瘍の増殖が抑制できることが明らかとなった。以上の結果から、mir-125bは腫瘍血管形成において血管の発芽を促進させる「引き金」として機能していることが明らかとなり、その成果はoncogene誌にて発表した。

研究成果

• [雑誌論文] Galectin-3 accelerates M2 macrophage infiltration and angiogenesis in tumors. (2013)
  • 著者名/発表者名: Jia W, Kidoya H, Yamakawa D, Naito H, Takakura N.
  • 雑誌名: Am J Pathol. 巻: 182(5) ページ: 1821-1831.
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2013.01.017.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ligand-independent Tie2 dimers mediate kinase activity stimulated by high dose angiopoietin-1. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamakawa D, Kidoya H, Sakimoto S, Jia W, Naito H, Takakura N.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 2013 May 3;288(18):12469-77. 巻: 288(18) ページ: 12469-12477.
  • DOI: doi: 10.1074/jbc.M112.433979.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor endothelial cell-specific drug delivery system using apelin-conjugated liposomes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawahara H, Naito H, Takara K, Wakabayashi T, Kidoya H, Takakura N.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 8(6) ページ: e65499.
  • DOI: doi: 10.1371/journal.pone.0065499.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of vascular endothelial side population cells in the choroidal vessels and their potential role in age-related macular degeneration. (2013)
  • 著者名/発表者名: Wakabayashi T, Naito H, Takara K, Kidoya H, Sakimoto S, Oshima Y, Nishida K, Takakura N.
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci. 巻: 54(10) ページ: 6686-6693
  • DOI: doi: 10.1167/iovs.13-12342.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Apelin inhibits diet-induced obesity by enhancing lymphatic and blood vessel integrity. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sawane M, Kajiya K, Kidoya H, Takagi M, Muramatsu F, Takakura N.
  • 雑誌名: Diabetes. 巻: 62(6) ページ: 1970-1980
  • DOI: doi: 10.2337/db12-0604.
  • 査読あり
• [学会発表] Role of apelin-APJ system in regulation of tumor vascular normalization. (2014)
  • 著者名/発表者名: H Kidoya; H Naito; C Takeshita; F Muramatsu; N Takakura.
  • 学会等名: Keystone Symposia meeting on: Metabolism and Angiogenesis.
  • 発表場所: カナダ・ウイスラー
  • 年月日: 20140316-20140321
• [学会発表] microRNA-125b inhibits tumor vascular formation through translational suppression of VE-cadherin. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiroyasu Kidoya.
  • 学会等名: がん支援冬期シンポジウム
  • 発表場所: 東京都・千代田区
  • 年月日: 20140130-20140131
• [学会発表] 血管の「質」と「構造」を制御する分子機構 -Molecular mechanisms of blood vessel maturation and remodeling. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiroyasu Kidoya, Hisamichi Naito, Naoki Kunii, Nobuyuki Takakura.
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 兵庫県・神戸市
  • 年月日: 20131203-20131206
  • 招待講演
• [学会発表] Tumor vessel maturation by apelin/APJ system improves the efficiency of immunotherapy. (2013)
  • 著者名/発表者名: H. Kidoya, N. Kunii, H. Naito, C. Takeshita, N. Takakura.
  • 学会等名: The European Cancer Congress 2013
  • 発表場所: オランダ・アムステルダム
  • 年月日: 20130927-20131001
• [図書] 2013年12月号 (2013)
  • 著者名/発表者名: 村松史隆／木戸屋浩康／高倉伸幸
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [備考] 大阪大学 微生物病研究所 情報伝達分野 HP
  • URL: http://st.biken.osaka-u.ac.jp/member/kidoya.html
• [備考] 大阪大学 研究者総覧
  • URL: http://www.dma.jim.osaka-u.ac.jp/kg-portal/aspi/RX0011D.asp?UNO=19906&seq=1206