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女性ホルモンは生体の恒常性維持、生殖、発生・分化をはじめとした様々な局面で重要な機能を果たしているが、女性ホルモンシステムの破綻は、乳癌や子宮癌・膣癌などの女性生殖器官の癌を誘導することが知られている。女性生殖器官の細胞増殖は女性ホルモンによって一過性に、つまり女性ホルモン依存的に制御されているので、生殖器官の癌とは、いわば“女性ホルモン非依存の細胞増殖”といえる。本研究は、そのようなホルモン応答システムの破綻について理解を深めるために、まず女性生殖器官に対する女性ホルモンとWntシグナルとのクロストーク作用を、Wntシグナルに関連する種々の遺伝子改変マウスの表現型解析から明らかにしようと試みた。 女性生殖器官に対する女性ホルモンとWntシグナルとのクロストーク作用について、遺伝子改変マウスの表現型解析を中心に行うために、beta-cateninの機能獲得型コンディショナルミュータントマウスの解析を行ったところ、上皮組織は多層化しており、また膣本来の内腔上皮から分離した腺構造に似た形態も対照群に比べ有意に多く見られた。さらに細胞増殖も亢進していた。我々は、メチル化DNA特異的抗体とタイリングアレイを用いたChIP-on-chip解析を行っており、周生期女性ホルモン曝露によるゲノムワイドなクロマチン状態の変化を網羅的に解析している。その過程で、Wntシグナルの抑制因子である遺伝子の一つにおいて、そのプロモータ領域のメチル化が、周生期ホルモン曝露群で亢進している可能性があるという結果を得ている。このことはWntシグナル関連遺伝子の、クロマチン状態の正しい制御が正常膣組織の発生と分化、成熟後の細胞増殖・分化に必須であること、そして不適切な時期の女性ホルモン曝露が適切なクロマチン構造変換を妨げた結果、女性ホルモン非依存の遺伝発現と表現型を誘導することを示唆している。
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