パラログ遺伝子の合成致死性に基づく新規抗がん剤標的の探索

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23701110
• 研究機関: 独立行政法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 荻原 秀明 独立行政法人国立がん研究センター, 研究所, 研究員 (40568953)
• キーワード: BRG1 / CBP / 合成致死 / クロマチンリモデリング / 分子標的治療 / アセチル化酵素 / ヒストン修飾 / SWI/SNF

研究概要

BRG1変異細胞の合成致死遺伝子としてBRMを同定し、合成致死性の原因が細胞老化によるものであることを見出した。また、BRG1変異株においてドキシサイクリンの添加によるshRNAの発現によってBRMを抑制可能な細胞株を樹立した。この細胞株におけるin vitroおよびマウス移植腫瘍によるin vivoの実験系において、BRG1変異型細胞株ではBRMを抑制することにより増殖抑制が特異的に起こることを明らかにした。また、肺腺がんの臨床検体では、10%程度でBRG1の発現が欠失し、肺がんの治療標的バイオマーカーであるEGFR変異やALK融合とは相互排他的であることを明らかにした。すなわち、EGFR阻害剤やALK阻害剤による分子標的治療の対象とならない患者において、BRG1の発現が抑制されている患者を対象としたBRM阻害剤による新規治療法の可能性が示唆された。この内容を論文として報告した。さらに現在、製薬企業と共同研究にてBRM阻害薬を開発中である。
また、合成致死性を示す新規のがん抑制遺伝子-パラログ遺伝子群の探索を行い、CBP等のパラログをもつがん抑制遺伝子を選定し、それらの変異細胞株を収集し、siRNA、化合物ライブラリースクリーニングあるいはパラログ遺伝子との合成致死性を検討した。その結果、がんで高頻度に遺伝子変異を持つ細胞と合成致死性を示す遺伝子候補を複数種類同定することができた。本年度は、CBP変異がんにおける合成致死性について詳細な検討を行った。In vitro およびin vivo実験系においてCBP変異細胞株のアポトーシスによって合成致死性を示すが、正常細胞やCBP野生型細胞株では合成致死性を示さないことがわかった。さらに合成致死性の詳細なメカニズムについて検討している。

研究成果

• [雑誌論文] Chromatin-regulating proteins as targets for cancer therapy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Oike T, Ogiwara H, Amornwichet N, Nakano T, Kohno T.
  • 雑誌名: J Radiat Res. 巻: 未定 ページ: 未定
  • 査読あり
• [雑誌論文] A synthetic lethality-based strategy to treat cancers harboring a genetic deficiency in the chromatin remodeling factor BRG1. (2013)
  • 著者名/発表者名: Oike T, Ogiwara H, Tominaga Y, Ito K, Ando O, Tsuta K, Mizukami T, Shimada Y, Isomura H, Komachi M, Furuta K, Watanabe S, Nakano T, Yokota J, Kohno T.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 73 ページ: 5508-5518
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-12-4593.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inactivating mutations in SWI/SNF chromatin remodeling genes in human cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Oike T, Ogiwara H, Nakano T, Yokota J, Kohno T.
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol. 巻: 43 ページ: 849-855
  • DOI: 10.1093/jjco/hyt101.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Curcumin suppresses multiple DNA damage response pathways and has potency as a sensitizer to PARP inhibitor. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ogiwara H, Ui A, Shiotani B, Zou L, Yasui A, Kohno T.
  • 雑誌名: Carcinogenesis. 巻: 34 ページ: 2486-2497
  • DOI: 10.1093/carcin/bgt240.
  • 査読あり
• [学会発表] Personalized Medicine of Lung Adenocarcinoma Based on Genetic Alterations (2013)
  • 著者名/発表者名: Takashi Kohno Ph D1,2, Hideaki Ogiwara Ph D1, Tatsuji Mizukami MD1
  • 学会等名: 原研・国際キックオフシンポジウム
  • 発表場所: 長崎大学医学部良順会館ボードインホール
  • 年月日: 20131128-20131129
  • 招待講演
• [学会発表] Curcumin suppresses multiple DNA damage response pathways and has potency as sensitizer to PARP inhibitor (2013)
  • 著者名/発表者名: Hideaki Ogiwara1, Ayako Ui2, Bunsho Shiotani3, Lee Zou3, Akira Yasui2, Takashi Kohno1
  • 学会等名: The 72nd Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 20131003-20131005
• [学会発表] DNA切断修復と発がん・がん治療 (2013)
  • 著者名/発表者名: 河野隆志、荻原秀明、尾池貴洋、水上達治、白石航也
  • 学会等名: 日本放射線影響学会第56回大会
  • 年月日: 2013-10-19
• [備考] 分子診断・個別化医療開発グループ ゲノム生物学研究分野
  • URL: http://www.ncc.go.jp/jp/nccri/divisions/genome_biology/index.html
• [産業財産権] P300を阻害する化合物によるがんの治療への応答性を予測する方法 (2014)
  • 発明者名: 河野隆志・荻原秀明
  • 権利者名: 河野隆志・荻原秀明
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2014-032928
  • 出願年月日: 2014-02-24
• [産業財産権] 癌の治療への応答性を予測する方法 (2013)
  • 発明者名: 河野隆志・蔦幸治
  • 権利者名: 河野隆志・蔦幸治
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2013-147061
  • 出願年月日: 2013-07-12