ＤＮＡ損傷修復異常による遺伝性小頭症発症の分子機構

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23710068
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 放射線・化学物質影響科学
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 宮本 達雄 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 助教 (40452627)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• キーワード: 遺伝性小頭症 / DNA損傷修復欠損症

研究概要

放射線の子宮内被曝は精神遅滞を伴う重度小頭症を誘発することが知られている。しかし、小頭症発症の分子、細胞レベルでの発症機構は不明な点が多い。本研究では、遺伝性小頭症の原因遺伝子としてMRE11A遺伝子を同定して、ATM依存性アポトーシスの亢進が小頭症発症の一因になることを示した。また、セッケル症候群2家系２例が、中心体構成分子pericentrin遺伝子のヌルタイプ変異のコンパウンドへテロ接合体であることを明らかにした。患者細胞はp53-p21経路が活性化されG1期停止した細胞集団が増加していることを示した。以上のことから、本研究により遺伝性小頭症発症の新たな遺伝的基盤が明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] TALEN-mediated single-base-pair editing identification of an intergenic mutation of upstream of BUB1B as causative of PCS (MVA) syndrome (2014)
  • 著者名/発表者名: Ochiai H, Miyamoto T, Kanai A, Hosoba K, Sakuma T, Kudo Y, Asami K, Ogawa A, Watanabe A, Kajii K, Ymamoto T, Matsuura S.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 111 ページ: 1461-1466
  • DOI: 10.1073/pnas.1317008111
  • 査読あり
• [雑誌論文] Repeating pattern of non-RVD variations in DNA-binding modules enhances TALEN activity (2013)
  • 著者名/発表者名: Sakuma T, Ochiai H, Kaneko T, Mashimo T, Tokumasu D, Sakane Y, Suzuki K, Miyamoto T, Sakamoto N, Matsuura S, Yamamoto T
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 3 ページ: 3379
  • DOI: 10.1038/srep03379
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficient TALEN construction and evaluation methods for human cell and animal applications (2013)
  • 著者名/発表者名: Sakuma T, Hosoi S, Woltjen K, Suzuki KI, Kashiwagi K, Wada H, Ochiai H, Miyamoto T, Kawai N, Sasakura Y, Matsuura S, Okada Y, Kawahara A, Hayashi S, Yamamoto T
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 18 ページ: 315-326
  • DOI: 10.1111/gtc.12037
  • 査読あり
• [雑誌論文] Zinc-finger nuclease-mediated targeted insertion of reporter genes for quantitative imaging of gene expression in sea urchin embryos (2012)
  • 著者名/発表者名: Ochiai H, Sakamoto N, Nishikawa M, Suzuki K, Matsuura S, Miyamoto T, Sakuma T, Shibata T, Yamamoto T
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 109 ページ: 10915-10920
  • DOI: 10.1073/pnas.1202768109
  • 査読あり
• [雑誌論文] ゲノム安定性を司る紡錘体チェックポイント因子BUBR1の間期中心体における機能 (2012)
  • 著者名/発表者名: 宮本達雄、細羽康介、落合博、松浦伸也
  • 雑誌名: 長崎医学会雑誌 巻: 87 ページ: 235-238
  • URL: http://ci.nii.ac.jp/naid/110009523696
• [雑誌論文] 分裂期チェックポイント分子BUBR1欠損による高発がん性と繊毛病 (2012)
  • 著者名/発表者名: 宮本達雄、松浦伸也
  • 雑誌名: 広島医学 巻: 65 ページ: 308-310
  • URL: http://ci.nii.ac.jp/naid/40019319233
• [雑誌論文] Insufficiency of BUBR1, a mitotic spindle checkpoint regulator, causes impaired ciliogenesis in vertebrates (2011)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto T, Porazinski S, Wang H, Borovina A, Ciruna B, Shimizu A, Kajii T, Kikuchi A, Furutani-Seiki M, Matsuura S
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 巻: 20(10) ページ: 2058-2070
  • DOI: 10.1093/hmg/ddr090
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two unrelated patients with MRE11Amutations and Nijimegen breakage syndrome-like severe microcephaly (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Y, Miyamoto T, Sakamoto H, Izumi H, Nakazawa Y, Ogi T, Tahara H, Oku S, Hiramoto A, Shiiki T, Fujisawa Y, Ohashi H, Matsuura S
  • 雑誌名: DNA Repair (Amst) 巻: 10(3) ページ: 314-321
  • DOI: 10.1016/j.dnarep.2010.12.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] In Vivo Imaging of Tight Junctions Using Claudin-EGFP transgenic Medaka (2011)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto T, Furuse M, Furutani-Seiki M.
  • 雑誌名: Methods Mol Biol 巻: 10(3) ページ: 314-321
  • DOI: 10.1007/978-1-61779-185-7_12
  • 査読あり
• [学会発表] Individual difference of radiosensitivity detected by cytokinesis-blocked micronucleus assay (2014)
  • 著者名/発表者名: Royba E, Akutsu SN, Miyamoto T, Matsuura S
  • 学会等名: The 3rd International Sympodium of Phoenix Leader Education Program
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 20140215-16
• [学会発表] Functional evaluation of single nucleotide polymorphisms linked to radiosensitivity using genome editing 4th technology (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto T, Ochiai H, Royba E, Matsuura S
  • 学会等名: The International Symposium of RIRBM, Hiroshima University
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 20140213-14
• [学会発表] 分裂期キネシンKIF2Aを介した細胞増殖に共役した繊毛退縮機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 宮本達雄、細羽康介、落合博、佐久間哲史、山本卓、松浦伸也
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20131203-06
• [学会発表] Identification of an extragenic mutation for PCS(MVA) syndrome and functional analysis using artificial nucleases (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto T, Ochiai H, Kanai A, Hosoba K, Kume S, Sakuma T, Yamamoto T, Matsuura S
  • 学会等名: ASHG 63rd annual meeting
  • 発表場所: Boston U.S.A.
  • 年月日: 20131022-26
• [学会発表] 人工ヌクレアーゼを用いたヒト培養細胞での一塩基編集 : 放射線感受性SNPの評価系構築への試み (2013)
  • 著者名/発表者名: 宮本達雄、落合博、金井昭教、久米悟士、佐久間哲史、山本卓、松浦伸也
  • 学会等名: 日本放射線影響学会第56回大会
  • 発表場所: 青森
  • 年月日: 20131018-20
• [学会発表] Identification of an extragenic mutation for PCS(MVA) syndrome and functional analysis using artificial nucleases (2013)
  • 著者名/発表者名: 松浦伸也、落合博、宮本達雄、金井昭教、細羽康介、久米悟士、佐久間哲史、野地澄晴、山本卓
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20131003-05
• [学会発表] The PLK1-KIF2A pathway in the context of growth signal dependent primary cilia disassembly (2013)
  • 著者名/発表者名: 宮本達雄、細羽康介、落合博、佐久間哲史、山本卓、松浦伸也
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20131003-05
• [学会発表] Ciliary disassembly by the enhanced PLK1-KIF2A pathway in a spindle assembly checkpoint-deficiency syndrome (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto T, Hosoba K, Ochiai H, Sakuma T, Yamamoto T, Matsuura S
  • 学会等名: The 25th CDB meeting
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20130617-18
• [学会発表] Artificial nuclease-based targeted DSB introduction and its application (2013)
  • 著者名/発表者名: Ochiai H, Miyamoto T, Kanai A, Hosoba K, Sakuma T, Yamamoto T, Matsuura S
  • 学会等名: The 3th International Symposium of RIRBM, Hiroshima University
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 20130212-13
• [学会発表] KIF2A phosphorylation by PLK1 regulates primary cilia diassembly (2013)
  • 著者名/発表者名: Hosoba K, Miyamoto T, Ochiai H, Matsuura S
  • 学会等名: The 2nd International Sympodium of Phoenix Leader Education Program
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 20130210-11
• [学会発表] ヒト分裂期チェックポイント欠損症における繊毛形成異常 (2013)
  • 著者名/発表者名: 宮本達雄、細羽康介、落合博、松浦伸也
  • 学会等名: 2013年生体運動合同班会議
  • 発表場所: 東広島
  • 年月日: 20130113-14
• [学会発表] ヒト培養細胞における一塩基編集技術 : 放射線感受性SNPの定量的評価系確立への試み (2013)
  • 著者名/発表者名: 宮本達雄、落合博、久米悟士、佐久間哲史、山本卓、松浦伸也
  • 学会等名: 第38回中国地区放射線影響研究会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2013-07-26
• [学会発表] 細胞増殖に連動した分裂期キネシンKIF2Aによる繊毛退縮機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 宮本達雄、細羽康介、落合博、松浦伸也
  • 学会等名: 第54回原子爆弾後障害研究会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2013-06-02
• [学会発表] 紡錘体形成チェックポイント欠損症における分裂期キナーゼPLK1による一次繊毛抑制機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 宮本達雄、細羽康介、落合博、松浦伸也
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20121211-14
• [学会発表] 人工ヌクレアーゼを利用した遺伝子間領域に存在する一塩基変異導入によるヒト疾患モデル細胞の樹立 (2012)
  • 著者名/発表者名: 落合博、宮本達雄、金井昭教、細羽康介、佐久間哲史、野地澄晴、山本卓、松浦伸也
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20121211-14
• [学会発表] 人工ヌクレアーゼTALENを利用した DSB導入とその応用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 落合博、宮本達雄、細羽康介、佐久間哲史、野地澄晴、山本卓、松浦伸也
  • 学会等名: 日本放射線影響学会 第55回大会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 20120906-08
• [学会発表] 分裂期キネシンを標的とした単極性紡錘体形成の誘導法の探索 (2012)
  • 著者名/発表者名: 宮本達雄、細羽康介、落合博、松浦伸也
  • 学会等名: 日本放射線影響学会 第55回大会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 20120906-08
• [学会発表] ヒト遺伝性疾患の病因変異と考えられる遺伝子間領域に存在する一塩基多型(SNP)のZFNを利用した機能解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 落合博、宮本達雄、細羽康介、山本卓、松浦伸也
  • 学会等名: 第1回ゲノム編集会
  • 発表場所: 東広島
  • 年月日: 20120228-29
• [学会発表] TALENの効率的作成法および評価法の確立と改良型ヌクレアーゼの開発 (2012)
  • 著者名/発表者名: 佐久間哲史、細井紗弥佳、落合博、宮本達雄、松浦伸也、坂本尚昭、野地澄晴、山本卓
  • 学会等名: 第1回ゲノム編集会
  • 発表場所: 東広島
  • 年月日: 20120228-29
• [学会発表] Insufficiency of BUBR1, a mitotic spindle checkpoint regulator, causes a ciliopathy with chromosomal instability (2012)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto T, Kikuchi A, Furutani-Seiki M, Matsuura S
  • 学会等名: International Symposium 50th anniversary of RIRBM, Hiroshima University
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 20120220-21
• [学会発表] Targeted genome editing using transcription activator-like effector nucleases (TALENs) (2012)
  • 著者名/発表者名: Sakuma T, Hosoi S, Ochiai H, Miyamoto T, Sakamoto N, Matsuura S, Yamamoto T
  • 学会等名: International Symposium 50th anniversary of RIRBM, Hiroshima University
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 20120220-21
• [学会発表] 人工ヌクレアーゼを利用した一塩基置換の導入 (2012)
  • 著者名/発表者名: 落合博、宮本達雄、細羽康介、佐久間哲史、山本卓、松浦伸也
  • 学会等名: 第2回ゲノム編集会
  • 発表場所: 岡崎
  • 年月日: 2012-09-20
• [学会発表] 人工ヌクレアーゼを利用したゲノム編集研究の現状 (2012)
  • 著者名/発表者名: 佐久間哲史、落合博、細井紗弥佳、宮本達雄、坂本尚昭、松浦伸也、山本卓
  • 学会等名: 第2回ゲノム編集会
  • 発表場所: 岡崎
  • 年月日: 2012-09-20
• [学会発表] ゲノム安定性を司る紡錘体チェックポイント因子BUBR1の間期中心体における機能 (2012)
  • 著者名/発表者名: 宮本達雄、細羽康介、落合博、松浦伸也
  • 学会等名: 第53回原子爆弾後障害研究会
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2012-06-03
• [学会発表] BUBR1, a mitotic spindle checkpoint regulator, plays a role of ciliogenesis in G0 phase (2011)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto T, Porazinski S, Wang H, Shimizu A, Kajii T, Kikuchi A, Furutani-Seiki M, Matsuura S
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20111213-16
• [学会発表] Zinc-finger nuclease-mediated targeted transgene integration enables quantitative imaging of endogenous gene expression in living sea urchin embryos (2011)
  • 著者名/発表者名: Ochiai H, Fujita K, Nishikawa M, Suzuki K, Matsuura S, Miyamoto T, Sakuma T, Sakamoto N, Shibata T, Yamamoto T
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20111213-16
• [学会発表] 分裂期チェックポイント分子BUBR1は脊椎動物における繊毛形成を制御する (2011)
  • 著者名/発表者名: 宮本達雄、Porazinski S、 Wang H、清水厚志、梶井正、菊池章、古谷-清木誠、松浦伸也
  • 学会等名: 日本放射線影響学会第54回大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20111117-19
• [学会発表] 繊毛病としての染色分体早期解離(PCS)症候群 (2011)
  • 著者名/発表者名: 宮本達雄、古谷-清木誠、松浦伸也
  • 学会等名: 第56回日本人類遺伝学会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 20111109-12
• [学会発表] 紡錘体チェックポイント分子BUBR1はG0期において繊毛形成を制御する (2011)
  • 著者名/発表者名: 宮本達雄、菊池章、古谷-清木誠、松浦伸也
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20111003-05
• [学会発表] TALEヌクレアーゼ作製法の確立 (2011)
  • 著者名/発表者名: 落合博、佐久間哲史、宮本達雄、野地澄晴、松浦伸也、山本卓
  • 学会等名: 自然科学研究機構・基礎生物学研究所共同利用共同研究・研究会「遺伝子機能解析の最先端」
  • 発表場所: 岡崎
  • 年月日: 20110711-12
• [学会発表] 分裂期チェックポイント分子BUBR1欠損による高発がん性と繊毛病 (2011)
  • 著者名/発表者名: 宮本達雄、松浦伸也
  • 学会等名: 第52回原子爆弾後障害研究会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2011-06-05
• [備考]
  • URL: http://www.natureasia.com/ja-jp/jobs/tokushu/detail/234
• [備考]
  • URL: http://www.hiroshima-u.ac.jp/top/koho_press/press/h2301-12/p_m18fuk.html
• [備考]
  • URL: http://www.hiroshima-u.ac.jp/top/koho_press/press/h2501-12/p_t2c07r.html