研究課題
細胞内のストレス応答に関わる二つのキナーゼ活性化の動態を先鋭的な可視化手法で解明し、また、キナーゼ活性を任意に制御することで、ストレス依存的な細胞応答の特異性決定に「キナーゼのリン酸化シグナルを生じる場所やタイミング」という時空間的な情報がどのような役割を担うかを解明する目的で研究を行った。本年度はヒト由来培養細胞において、キナーゼ活性の可視化と同時に、活性を操作する実験系の作製を行った。特に、薬剤依存的な二量体形成誘導で活性化できる改変型ｐ３８キナーゼ分子を用いる実験系の構築に成功した。昨年までに各種ストレス（塩浸透圧、紫外線、サイトカイン、タンパク合成阻害剤）は細胞質において各ストレス応答キナーゼ活性を上昇させることを見いだしており、さらに、ストレス毎に細胞死の程度が大きく異なる結果を得ていた。今回、細胞質と細胞膜において人為的にｐ３８経路活性化を生じさせる実験を試みたところ、場所に関わらずキナーゼ単独の作用では細胞死および細胞形態には大きな影響を及ぼさないことが分かった。次に、ストレス依存的なキナーゼの時間制御に着目して解析を行った。驚いたことに、細胞死を生じるストレスの場合には、キナーゼ活性化が10時間程度も持続してそのまま細胞死を生じるのに対し、細胞死を生じないタイプの刺激の場合にはほとんど一過性のキナーゼ活性化だけで、その後刺激前のそれに近い状態に戻っていた。この結果から細胞死とシグナルの時間的パラメータとの対応関係が示唆された。細胞機能とシグナルの時間情報との対応は生物学的にも重要な問題であるが、さらに医学的にも、例えば時間情報を応用して効率よく癌細胞を細胞死させる手法などに応用できれば有用である。これまで時間情報の効果はほとんど注目されておらず、本研究成果は各分野の新たな流れをつくるきっかけになるものと予想される。
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Science Signaling
巻: 5 ページ: ra76
10.1126/scisignal.2002983.
http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/imsut/jp/research/papers/post_45.php
