研究課題
申請者は、高脂肪食を持続摂取しても体重増加を認めず、腸間膜脂肪蓄積のきわめて少ない高脂肪食耐性（diet-resistant ; DR）ラットに着目し、腸間膜脂肪組織のDNAマイクロアレイ解析によってDR特異的変動遺伝子を網羅的に解析した。その結果、DRラットでは、本来腸管上皮に発現しているペプチドホルモンであるグアニリンとその受容体であるGC-Cがマクロファージに高発現していることを見出した。これらの分子を発現しているマクロファージと初代脂肪細胞を共培養すると、脂肪細胞の脂肪滴蓄積が少なくなり、脂肪酸合成や脂肪滴形成に関わる遺伝子の発現が減少していた。また、同分子をsiRNAによりノックダウンしたマクロファージと脂肪細胞との共培養を行うと、脂肪細胞の脂肪滴蓄積抑制効果や、脂肪酸合成および脂肪滴形成に関わる遺伝子の発現低下作用は認められなくなった。これらのことから、マクロファージのグアニリン/GC-Cは、脂肪滴蓄積を制御していることが示唆された。マクロファージ特異的にグアニリン/GC-Cを導入した遺伝子改変動物(ダブルTgラット)を作製し、グアニリン/GC-Cと肥満との関連を検討した。Tgラットを普通食で飼育した場合には、摂取エネルギーや体重は野生型（WT）と差がなかったが、高脂肪食（HFD）で飼育した場合は、摂取エネルギーに差は認められないものの、Tgラットの体重はWTに比べ有意に低下していた。また、HFD Tgラットでは、脂肪細胞の肥大化を認めず、腸間膜脂肪組織の脂肪酸合成酵素および脂肪滴形成蛋白の発現低下に加え脂肪酸β酸化関連酵素の発現増加を認めた。さらに、HFD Tgラットは肝臓でも脂肪蓄積が減少していた。以上の結果から、マクロファージのグアニリン/GC-Cシステムは、脂質代謝の制御を通じて脂肪蓄積抑制に機能することが示された。
すべて 2013 その他
すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (12件) (うち招待講演 1件) 備考 (1件)
Journal of Lipid Research
巻: 54 ページ: 85-96
10.1194/jlr.M029017
Obesity research and clinical practice
巻: - ページ: in press
10.1016/j.orcp.2013.01.004
http://www.med.miyazaki-u.ac.jp/peptides/date/jp/
