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2012 年度 実施状況報告書

メカノケミカル反応を用いた薬物ナノCocrystalの調製及び製剤化

研究課題

研究課題/領域番号 23790056
研究機関日本大学

研究代表者

深水 啓朗  日本大学, 薬学部, 准教授 (20366628)

キーワードcocrystal / ナノ粒子 / 混合粉砕 / 噴霧乾燥
研究概要

本研究で提唱している医薬品の(ナノ)Cocrystal化技術は,原薬の化学構造を修飾することなく,分子レベルで原薬物性の改善ならびにチューニングが期待できるという利点を有している.今年度は,アセトアミノフェン(APAP)をモデル薬物とした探索スクリーニングについて,医薬品とCocrystalを形成するCoformer(一般的にカルボン酸等の医薬品添加剤が用いられる)の検討範囲を拡張し,さらに広範な組合せでスクリーニングを行うとともに,見出された新規Cocrystalの製剤学的な評価を行った.
医薬品添加剤として使用実績のあるものの中から,水溶性と汎用性を指標にして,新たなCoformer候補として約40種類を追加し,探索スクリーニングを実施した.その結果,新たにAPAPとベタイン(BTN,トリメチルグリシン)の間にモル比1:1の複合体形成が認められた.この複合体についてはメタノールとアセトンの混液から単結晶が調製できたことから,X線構造解析により新規Cocrystalの形成が確認された.
既に他の研究グループから報告されているAPAPとシュウ酸(OXA)のCocrystalについては,圧縮成形性(打錠特性)の改善に成功していることから,APAP-BTNのCocrystalについて比較検討した結果,APAP-OXAのCocrystalと同様または良好な成形性を示した.また,薬物の溶解挙動に関しても両Cocrystal間に差は認められず,成形された錠剤は速やかに崩壊し,薬物溶出が確認できた.さらなる利点としては,OXAが刺激性を有するのに対し,BTNは食品添加物としても用いられるように,刺激性がなく取扱いやすいことから,実用化の観点からAPAP-BTNは優れた医薬品Cocrystalであり,BTNは有望なCoformerとなり得ることが見出された.

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

昨年度,新規に見出されたCocrystal2種類に加え,新たに1種類のCocrystalを見出せたこと,また新規なCocrystalについては製剤学的な物性の改良が達成されたことから,計画通りに進展していると考えられる.今年度の計画目標にある「Cocrystalのナノ粒子化」については,噴霧乾燥法での検討が進行しており,既存の方法と比較しても高い効率でCocrystalを調製できることが明らかとなりつつある.引き続き,調製条件の検討と最適化を行うことにより,Cocrystalの粒子設計が可能になると考えられる.

今後の研究の推進方策

平成23~24年度に得られた結果を基にして,新規に見出されたCocrystalを噴霧乾燥法で調製する.名古屋市立大学大学院・薬学研究科(尾関哲也教授)との連携が進んでおり,装置および研究員(卒業研究生)も確保できていることから,Cocrystalの調製条件と製剤学的な物性改善の評価について,さらに詳細な検討を行う.
①Cocrystalの粒子設計:原薬APAPで認められている4種類(うち1種類は既知)のCocrystalそれぞれについて,試料濃度,溶媒,噴霧速度,乾燥温度および通風量といった噴霧乾燥法による操作条件の最適化を行う.また,粉体特性(粒度分布や流動性)に着目し,調製時の条件が各パラメータに与える影響について検討する.また,噴霧乾燥法におけるCocrystal形成のメカニズムを明らかとするために,微小液滴モデルの作成および観察,振動分光法を利用した評価を試みる.
②Cocrystalの製剤学的評価:Cocrystalの医薬品製剤化を想定し,得られた物性の改善効果を安定に担持するための処方検討を行う.現時点では保持担体としてポリマー類の添加について予備試験が進行しているので,担体中に分散したCocrystalの分子状態について評価し,Cocrystalの物理的な安定性と薬物の溶出性が確保される適当な組合せが見出され次第,最適化の検討に進む.また,製剤の製造工程ならびに保存中における安定性を予測するために,加速試験あるいは苛酷試験条件で安定性試験を行う.

次年度の研究費の使用計画

平成24年度は,卒業研究生6名と協力して研究を進めることができたので,当初の計画通りに進行した.そのため,平成23年度に震災等の影響により生じた繰越額と同程度(176,138円)が繰り越された.平成25年度は本学から4名の卒研生に加え,名市大において1名の卒研生が研究を行い,新規Cocrystalの調製に関する条件検討ならびに製剤学的な物性の改善に関する評価を行うので,物品費として800,000円程度を予定している.また,今年度までに得られた成果を公表するため,学会に参加する費用として300,000円,英文校正等の投稿にともなう費用として100,000円程度が見込まれる.付記事項として,今年度は本学において担当している学生実習との兼ね合いにより,予定していた国際学会への参加が困難な状況なので,別の国内学会に振り替えて成果を公表する予定である.また,その中から名古屋市立大学との研究打ち合わせに関する旅費を支出する予定である.

  • 研究成果

    (8件)

すべて その他

すべて 学会発表 (7件) (うち招待講演 1件) 備考 (1件)

  • [学会発表] スプレードライヤーによるアセトアミノフェンcocrystalマイクロ粒子の調製

    • 著者名/発表者名
      亀谷晋央,酒匂川徹,染谷亮太,深水啓朗,田上辰秋,鈴木豊史,伴野和夫,尾関哲也
    • 学会等名
      日本薬剤学会第27年会
    • 発表場所
      兵庫,神戸国際会議場(神戸)
  • [学会発表] アセトアミノフェンとジカルボン酸からなるCocrystalの物理的安定性

    • 著者名/発表者名
      深水啓朗,青嶋亮,小出健太,酒匂川徹,染谷亮太,鈴木豊史,伴野和夫
    • 学会等名
      日本薬剤学会第27年会
    • 発表場所
      兵庫,神戸国際会議場(神戸)
  • [学会発表] 医薬品Cocrystalのスクリーニングに関する基礎検討

    • 著者名/発表者名
      深水啓朗
    • 学会等名
      創剤フォーラム第18回シンポジウム-有機分子集合体のサイエンス-
    • 発表場所
      東京,江戸川区民ホール(船堀)
    • 招待講演
  • [学会発表] A Comparison of the Physical Stability in Cocrystals Consisting of Paracetamol and Dicarboxylic Acids

    • 著者名/発表者名
      Toshiro Fukami, Toyofumi Suzuki, Kazuo Tomono
    • 学会等名
      2012 AAPS Annual Meeting & Exposition
    • 発表場所
      米国,McCormick Place(シカゴ)
  • [学会発表] スプレードライヤーによるアセトアミノフェンcocrystalの調製

    • 著者名/発表者名
      亀谷晋央,田上辰秋,尾関哲也,酒匂川徹,染谷亮太,深水啓朗,鈴木豊史,伴野和夫
    • 学会等名
      第29回製剤と粒子設計シンポジウム
    • 発表場所
      愛知,ホテル日航豊橋(豊橋)
  • [学会発表] Cocrystalの探索スクリーニングに用いるナノスポット法の開発

    • 著者名/発表者名
      鈴木晃,小牧大悟,伊藤和美,前野祐介,深水啓朗,鈴木豊史,伴野和夫
    • 学会等名
      日本薬学会第133年会
    • 発表場所
      神奈川,パシフィコ横浜(横浜)
  • [学会発表] アセトアミノフェン-ベタインCocrystalのキャラクタリゼーション

    • 著者名/発表者名
      笠原明澄海,片倉直哉,小嶋里美,深水啓朗,川幡正俊,山口健太郎,鈴木豊史,伴野和夫
    • 学会等名
      日本薬学会第133年会
    • 発表場所
      神奈川,パシフィコ横浜(横浜)
  • [備考] 薬物の物性を改善するコクリスタル技術の活用

    • URL

      http://www.pha.nihon-u.ac.jp/page.jsp?id=1710

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公開日: 2014-07-24  

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