|
肥満は糖尿病、高血圧、高脂血症といった生活習慣病の主要な危険因子である。レプチンは、主に脂肪組織より循環血液中に分泌され、視床下部に作用し、摂食抑制、エネルギー代謝亢進作用により抗肥満作用を誘発する蛋白質である。近年、「レプチン抵抗性」が肥満の原因として注目されている。従って現在、レプチン抵抗性改善薬は、肥満及や生活習慣病の治療に有効であると考えられている。小胞体ストレスは、不良品蛋白質の過剰蓄積によって生じるストレスである。私達は、小胞体ストレスがレプチン抵抗性の原因の一つである可能性を見いだしている。そこで今回、小胞体ストレスに着目し、レプチン抵抗性の原因とメカニズムを明らかにし、有効な薬物の探索を試みた。
現在までの検討の結果、フルルビプロフェンが、培養細胞レベルで小胞体ストレスを抑制することが明らかとなった。レプチンシグナルの下流では、JAK2-STAT3経路が活性化されるが、小胞体ストレスはその活性化を抑制させる。今回、フルルビプロフェンは、小胞体ストレスによるレプチン抵抗性を改善させることが示された。すなわち、小胞体ストレスによるレプチンシグナルの抑制（STAT3リン酸化抑制）がフルルビプロフェン処置によって改善されることが明らかになった。さらに、肥満モデルマウスを用いた検討の結果、フルルビプロフェンは、レプチンによる抗肥満効果を増強させることが示された。従って、フルルビプロフェンは、レプチン抵抗性改善効果を有していると考えられた。
|
