ユビキチンリガーゼＨＲＤ１の不溶化によるアルツハイマー病発症機構

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23790095
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 岐阜薬科大学 (2012-2013); 千葉科学大学 (2011)
• 研究代表者: 金子 雅幸 岐阜薬科大学, 薬学部, 講師 (10322827)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• キーワード: 小胞体ストレス / ERAD / アルツハイマー病 / 酸化ストレス / 不溶化 / アミロイドβ / ユビキチンリガーゼ / HRD1

研究概要

これまでの研究で、小胞体のタンパク質分解系に関与するヒト新規ユビキチンリガーゼ遺伝子HRD1がアルツハイマー病（AD）発症に関わるアミロイドβ（Aβ）の前駆体タンパク質（APP）の分解を促進することで、Aβの産生量を減少させることを見いだした。さらに、AD患者の死後大脳皮質においてHRD1のタンパク質量が低下していることを明らかにした。本研究では、HRD1の減少の原因としてHRD1タンパク質の不溶化の可能性を示し、酸化ストレスによってHRD1が不溶化することを証明した。以上の結果を通して私たちは、AD発症機構にHRD1不溶化によるタンパク質分解系の破綻が関与する可能性を初めて明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Effects of Oxidative Stress on the Solubility of HRD1, a Ubiquitin Ligase Implicated in Alzheimer's Disease (2014)
  • 著者名/発表者名: Saito R, Kaneko M, Kitamura Y, Takata K, Kawada K, Okuma Y, and Nomura Y
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 ページ: 94576
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0094576
• [雑誌論文] Inhibition of post-translational N-glycosylation by HRD1 that controls the fate of ABCG5/8 transporter (2014)
  • 著者名/発表者名: Suzuki S, Shuto T, Sato T, Kaneko M, Takada T, Suico MA, Cyr DM, Suzuki H, and Kai H
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 4 ページ: 4258
  • DOI: 10.1038/srep04258
• [雑誌論文] 4-Phenylbutyric acid protects against neuronal cell death by primarily acting as a chemical chaperone rather than histone deacetylase inhibitor (2013)
  • 著者名/発表者名: Mimori S, Ohtaka H, Koshikawa Y, Kawada K, Kaneko M, Okuma Y, Nomura Y, Murakami Y and Hamana H
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem Lett 巻: 23 ページ: 6015-6018
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2013.08.001
• [雑誌論文] Discovery of Synthetic Methoxy-substituted 4-Phenylbutyric Acid Derivatives as Chemical Chaperones (2013)
  • 著者名/発表者名: Mimori S, Okuma Y, Kaneko M, Kawada K, Nomura Y, Murakami Y and Hamana H
  • 雑誌名: Chemistry Letters 巻: 42 ページ: 1051-1052
  • DOI: 10.1246/cl.130419
• [雑誌論文] Endoplasmic reticulum stress and Parkinson's disease : the role of HRD1 in averting apoptosis in neurodegenerative disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Omura T, Kaneko M, Okuma Y, Matsubara K, and Nomura Y
  • 雑誌名: Oxid Med Cell Longev 巻: 2013 ページ: 239854
  • DOI: 10.1155/2013/239854
• [雑誌論文] Activation of OASIS family, ER stress transducers, is dependent on its stabilization (2012)
  • 著者名/発表者名: Kondo S, Hino SI, Saito A, Kanemoto S, Kawasaki N, Asada R, Izumi S, Iwamoto H, Oki M, Miyagi H, Kaneko M, Nomura Y, Urano F and Imaizumi K
  • 雑誌名: Cell Death Differ 巻: 19 ページ: 1939-1949
  • DOI: 10.1038/cdd.2012.77
• [雑誌論文] STT3B-dependent posttranslational N-glycosylation as a surveillance system for secretory protein (2012)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Sako Y, Sho M, Momohara M, Suico MA, Shuto T, Nishitoh H, Okiyoneda T, Kokame K, Kaneko M, Taura M, Miyata M, Chosa K, Koga T, Morino-Koga S, Wada I and Kai H
  • 雑誌名: Mol Cell 巻: 47 ページ: 99-110
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2012.04.015
• [雑誌論文] Possible involvement of ubiquitin ligase HRD1 insolubilization in amyloid beta generation (2012)
  • 著者名/発表者名: Kaneko M, Saito R, Okuma Y and Nomura Y
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull 巻: 35 ページ: 269-272
  • DOI: 10.1248/bpb.35.269
• [雑誌論文] Protective effects of 4-phenylbutyrate derivatives on the neuronal cell death and endoplasmic reticulum stress (2012)
  • 著者名/発表者名: Mimori S, Okuma Y, Kaneko M, Kawada K, Hosoi T, Ozawa K, Nomura Y and Hamana H
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull 巻: 35 ページ: 84-90
  • DOI: 10.1248/bpb.35.84
• [雑誌論文] Expression of the ubiquitin ligase HRD1 in neural stem/progenitor cells of the adult mouse brain (2011)
  • 著者名/発表者名: Kawada K, Kaneko M, Nomura Y, Mimori S, Hamana H, Ogita K, Murayama T, Fujino H and Okuma Y
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 117 ページ: 208-212
  • DOI: 10.1254/jphs.11120SC
• [雑誌論文] Aberrant neuronal differentiation and inhibition of dendrite outgrowth resulting from endoplasmic reticulum stress
  • 著者名/発表者名: Kawada K, Iekumo T, Saito R, Kaneko M, Mimori S, Nomura Y and Okuma Y
  • 雑誌名: J Neurosci Res 巻: (in press)
  • DOI: 10.1002/jnr.23389
• [学会発表] A novel therapeutic target against Alzheimer's disease : HRD1 as endoplasmic reticulum stress-related ubiquitin ligase (2014)
  • 著者名/発表者名: Nomura Y, Kaneko M, Okuma Y, Kitamura Y, Takata K and Nishi A
  • 学会等名: 13^<th> International Geneva/Springfield Symposium on Advances in Alzheimer Therapy
  • 発表場所: Geneva, Switzerland
  • 年月日: 2014-03-29
• [学会発表] ユビキチンリガーゼDorfinとRNF19Bがアミロイド前駆体タンパク質輸送を介したアミロイドβ産生に関与する可能性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 金子雅幸、野口尚樹、山森正嗣、齋藤僚、保住功、大熊康修、野村靖幸
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2014-03-20
• [学会発表] ユビキチンリガーゼHRD1の不溶化機構における酸化ストレスの影響 (2014)
  • 著者名/発表者名: 齋藤僚、金子雅幸、川田浩一、野村靖幸、大熊康修
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2014-03-20
• [学会発表] 自閉症における小胞体ストレスの関与 (2014)
  • 著者名/発表者名: 川田浩一、家雲高哲、齋藤僚、金子雅幸、野村靖幸、大熊康修
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2014-03-20
• [学会発表] Aβ産生機構に関与するユビキチンリガーゼの同定 (2013)
  • 著者名/発表者名: 金子雅幸
  • 学会等名: 第8回小胞体ストレス研究会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2013-10-25
• [学会発表] ユビキチンリガーゼRNF19BおよびDorfinの複合体形成の可能性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 野口尚樹、金子雅幸、山森正嗣、保住功、大熊康修、野村靖幸
  • 学会等名: 次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム2013
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2013-08-31
• [学会発表] 小胞体関連分解構成因子SEL1Lの発現抑制による神経分化の抑制.次世代を担う創薬 (2013)
  • 著者名/発表者名: 齋藤僚、川田浩一、金子雅幸、野村靖幸、大熊康修
  • 学会等名: 医療薬理シンポジウム2013
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2013-08-31
• [学会発表] 小胞体ストレスによる神経突起の伸張抑制.次世代を担う創薬 (2013)
  • 著者名/発表者名: 川田浩一、家雲髙哲、齋藤僚、金子雅幸、野村靖幸、大熊康修
  • 学会等名: 医療薬理シンポジウム2013
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2013-08-31
• [学会発表] アミロイド前駆体タンパク質APP代謝とユビキチンリガーゼ.生体機能と創薬 (2013)
  • 著者名/発表者名: 金子雅幸、大熊康修、野村靖幸
  • 学会等名: シンポジウム2013
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2013-08-30
• [学会発表] ユビキチンリガーゼDorfinがアミロイド前駆体タンパク質輸送を介したアミロイドβ産生に関与する可能性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 金子雅幸、山森正嗣、保住功、野村靖幸、大熊康修
  • 学会等名: Neuro2013
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2013-06-20
• [学会発表] ユビキチンリガーゼDorfinがAβ産生に関与する可能性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山森正嗣、金子雅幸、高野智喜、川田浩一、野村靖幸、大熊康修
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-03-29
• [学会発表] 小胞体ストレス応答分子SELILの発現抑制による神経分化およびシナプス形成への影響 (2013)
  • 著者名/発表者名: 齋藤僚、川田浩一、金子雅幸、野村靖幸、大熊康修
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-03-29
• [学会発表] 小胞体ストレスはユビキチンリガーゼHRD1を介して神経成熟を制御する (2013)
  • 著者名/発表者名: 川田浩一、金子雅幸、齋藤僚、野村靖幸、大熊康修
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2013-03-22
• [学会発表] 酸化ストレスによるユビキチンリガーゼHRD1の不溶化がアルツハイマー病の病態形成に関与する可能性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 齋藤僚、金子雅幸、川田浩一、野村靖幸、大熊康修
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2013-03-21
• [学会発表] ユビキチンリガーゼHRD1とアルツハイマー病 (2012)
  • 著者名/発表者名: 金子雅幸
  • 学会等名: 第7回小胞体ストレス研究会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2012-11-09
• [学会発表] 小胞体ストレスによる突起伸長抑制に対するユビキチンリガーゼHRD1の関与 (2012)
  • 著者名/発表者名: 川田浩一、金子雅幸、佐藤亜紗美、野村靖幸、大熊康修
  • 学会等名: 第35回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2012-09-18
• [学会発表] ユビキチンリガーゼDorfinがCTFβのモノユビキチン化に影響してAβ産生に関与する可能性 (2012)
  • 著者名/発表者名: 髙野智喜、山森正嗣、金子雅幸、野村靖幸、大熊康修
  • 学会等名: 第126回薬理関東部会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-07-15
• [学会発表] 小胞体ストレス応答機構の分子薬理学的研究 : 神経変性疾患の予防・治療をめざして(日本薬学会奨励賞受賞講演) (2012)
  • 著者名/発表者名: 金子雅幸
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-03-30
• [学会発表] アルツハイマー病関連因子によるユビキチンリガーゼHRD1不溶化機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 齋藤僚、金子雅幸、野村靖幸、大熊康修
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-03-30
• [学会発表] 神経変性疾患治療薬を目指した低分子化合物の合成と評価(2) (2012)
  • 著者名/発表者名: 三森盛亮、荒野直紀、藤平幸祐、山森正嗣、溝井健太、川田浩一、金子雅幸、大熊康修、村上泰興、浜名洋
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-03-30
• [学会発表] 成体マウスの神経幹細胞におけるHRD1の発現 (2012)
  • 著者名/発表者名: 佐藤俊介、川田浩一、金子雅幸、野村靖幸、大熊康修
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-03-29
• [学会発表] 小胞体のタンパク質分解系ERADとアルツハイマー病 (2012)
  • 著者名/発表者名: 金子雅幸、大熊康修、野村靖幸
  • 学会等名: 第85回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2012-03-16
• [学会発表] 神経分化に対するツニカマイシン誘導性小胞体ストレスの影響 (2012)
  • 著者名/発表者名: 東野俊作、川田浩一、藤永直巳、金子雅幸、大熊康修
  • 学会等名: 第85回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2012-03-15
• [学会発表] ユビキチンリガーゼRNF19B発現抑制によるアミロイドβ産生抑制 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山森正嗣、金子雅幸、小野口雅之、野村靖幸、大熊康修
  • 学会等名: 第85回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2012-03-14
• [学会発表] 新規ユビキチンリガーゼによる小胞体のタンパク質分解機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 金子雅幸:
  • 学会等名: 2011年度科研費特定領域研究「タンパク質の社会」班会議
  • 発表場所: 日出町
  • 年月日: 2011-11-21
• [学会発表] Extraordinary progress of neuronal differentiation and maturation by tunicamycin-induced endoplasmic reticulum stress (2011)
  • 著者名/発表者名: 川田浩一、藤永直巳、東野俊作、金子雅幸、野村靖幸、大熊康修
  • 学会等名: 2011年度科研費特定領域研究「タンパク質の社会」班会議
  • 発表場所: 日出町
  • 年月日: 2011-11-21
• [学会発表] Possible involvement of ubiquitin ligase HRD1 insolubilization in the pathogenesis of Alzheimer's disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Saito R, Kaneko M, Nomura Y and Okuma Y
  • 学会等名: Neuroscience 2011
  • 発表場所: Washington, DC, USA
  • 年月日: 2011-11-14
• [学会発表] ERADに関与するユビキチンリガーゼのアルツハイマー病への関与 (2011)
  • 著者名/発表者名: 金子雅幸
  • 学会等名: 第6回小胞体ストレス研究会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2011-10-28
• [学会発表] 酸化ストレスによるユビキチンリガーゼHRD1の不溶化と凝集体形成 (2011)
  • 著者名/発表者名: 齋藤僚、金子雅幸、野村靖幸、大熊康修
  • 学会等名: 第125回薬理関東部会
  • 発表場所: 船橋
  • 年月日: 2011-10-15
• [学会発表] ユビキチンリガーゼRNF19BおよびDorfinがAβ産生に関与する可能性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山森正嗣、金子雅幸、小野口雅之、野村靖幸、大熊康修
  • 学会等名: 第125回薬理関東部会
  • 発表場所: 船橋
  • 年月日: 2011-10-15
• [学会発表] 神経分化に対するツニカマイシン誘導性小胞体ストレスの影響 (2011)
  • 著者名/発表者名: 東野俊作、川田浩一、藤永直巳、金子雅幸、大熊康修
  • 学会等名: 第125回薬理関東部会
  • 発表場所: 船橋
  • 年月日: 2011-10-15
• [学会発表] 酸化ストレスによるユビキチンリガーゼHRD1の不溶化とアルツハイマー病 (2011)
  • 著者名/発表者名: 金子雅幸、齋藤僚、大熊康修、野村靖幸
  • 学会等名: 第38回日本脳科学会
  • 発表場所: 那覇
  • 年月日: 2011-10-09
• [学会発表] 小胞体のタンパク質分解系ERADのアルツハイマー病への関与 (2011)
  • 著者名/発表者名: 金子雅幸、大熊康修、野村靖幸
  • 学会等名: 第54回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 加賀
  • 年月日: 2011-09-28
• [学会発表] ユビキチンリガーゼRNF19BおよびDorfinがアルツハイマー病原因タンパク質アミロイドβ産生に関与する可能性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山森正嗣、金子雅幸、小野口雅之、野村靖幸、大熊康修
  • 学会等名: 第54回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 加賀
  • 年月日: 2011-09-27
• [学会発表] 小胞体関連分解ERAD破綻によるアルツハイマー病発症機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 金子雅幸、大熊康修、野村靖幸
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-09-22
• [学会発表] 酸化ストレスによるアルツハイマー病関連ユビキチンリガーゼHRD1の不溶化.次世代を担う (2011)
  • 著者名/発表者名: 齋藤僚、金子雅幸、野村靖幸、大熊康修
  • 学会等名: 創薬・医療薬理シンポジウム2011
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-08-27
• [学会発表] ユビキチンリガーゼRNF19BおよびDorfinがアルツハイマー病原因タンパク質アミロイドβ産生に関与する可能性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山森正嗣、金子雅幸、小野口雅之、野村靖幸、大熊康修
  • 学会等名: 次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム2011
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-08-27
• [備考]
  • URL: http://researchmap.jp/read0103544/