抗炎症性2型ミクログリアの選択的活性化によるアルツハイマー病治療法の開発

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23790133
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 川原 浩一 熊本大学, 大学院・生命科学研究部, 助教 (10347015)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2012
• キーワード: アルツハイマー病 / βアミロイドペプチド / 記憶改善 / レチノイド / インターロイキン4 / ミクログリア

研究概要

本研究では、アルツハイマー病(AD)の新しい治療方策として、抗炎症性の神経保護型ミクログリア(2型MG)を積極的に活用する戦略と、これを実現する薬物シーズの開発を行った。特に、T細胞系においてIL-4を誘導することが知られる合成レチノイドに注目した。(1)ある種のレチノイド類をADモデルのAPP23マウスへ経口投与すると、vehicle群と比較しレチノイド投与群において、脳内不溶性画分のAβペプチド量が有意に減少し、空間認知障害が有意に改善された。(2)レチノイド投与により、APP23マウスの大脳皮質のIL-4量は変動しなかったが、海馬IL-4量は増加傾向にあった。また、vehicle群とは対照的に、レチノイド投与群において、海馬IL-4量と空間記憶保持力とは有意な正の相関を示した。(3) in vitroにおいて、レチノイド添加はミクログリア細胞のIL-4受容体αの発現を増大させた。本研究成果は、レイノイドによるAD治療戦略に新たな手がかりを与えるものと考える。

研究成果

• [雑誌論文] Tamibarotene : A candidate retinoid drug for Alzheimer's disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Fukasawa, Madoka Nakagomi, Naoko Yamagata, Hiroshi Katsuki, Kohichi Kawahara, Kazuyoshi Kitaoka, Takami Miki, and Koichi Shudo
  • 雑誌名: Biol. Pharm. Bull. 巻: 35 ページ: 1206-1212
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intracerebral microinjection of interleukin-4/interleukin-13 reduces β-amyloid accumulation in the ipsilateral side and improves cognitive deficits in young amyloid precursor protein 23 mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Kohichi Kawahara, Michita Suenobu, Akira Yoshida, Kiyohiro Koga, Atsushi Hyodo, Hideyuki Ohsuka, Akihiko Kuniyasu, Nobuaki Tamamaki, Yukihiko Sugimoto, and Hitoshi Nakayama
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 207 ページ: 243-260
  • URL: http://hdl.handle.net/2298/26643
  • 査読あり
• [学会発表] 4.5月齢APP23マウスにおけるIL-4/IL-13の脳内微量注入はβアミロイド蓄積を減少させ、空間認知障害を改善する (2012)
  • 著者名/発表者名: 末延道太
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡市,福岡国際会議場
  • 年月日: 2012-12-16
• [学会発表] ミクログリア結合ペプチドの生細胞イメージングへの応用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 村木一徳
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡市,福岡国際会議場
  • 年月日: 2012-12-16
• [学会発表] ミクログリアのIL-33 遺伝子発現に対するプロスタグランジンE2 の効果 (2012)
  • 著者名/発表者名: 鈴木佑治
  • 学会等名: 第29回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 熊本市,熊本大学
  • 年月日: 2012-12-09
• [学会発表] Ca^<2+>動員型プロスタグランジン受容体は着床時のembryo spacing に必須の役割を果たす (2012)
  • 著者名/発表者名: 馬驍彦
  • 学会等名: 第29回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 熊本市,熊本大学
  • 年月日: 2012-12-09
• [学会発表] プロスタグランジンEP4受容体による視索前野ニューロンの細胞骨格制御 (2012)
  • 著者名/発表者名: 北條寛典
  • 学会等名: 第29回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 熊本市,熊本大学
  • 年月日: 2012-12-09
• [学会発表] プロスタグランジンEP4受容体による視索前野ニューロンの細胞骨格制御 (2012)
  • 著者名/発表者名: 北條寛典
  • 学会等名: 第65回日本薬理学会西南部会
  • 発表場所: 熊本市,熊本大学
  • 年月日: 2012-11-23
• [学会発表] IL-4/IL-13の脳内微量注入はM2様ミクログリアを誘導し、APP23 マウスにおけるアルツハイマー病様の症状を軽減する (2011)
  • 著者名/発表者名: 末延道太
  • 学会等名: 第28回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 福岡市, 福岡大学
  • 年月日: 2011-12-10
• [学会発表] Oral administration of a retinoic acid receptor agonist Am80 decreases brain β-amyloid peptides in Alzheimer's disease model mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Kohichi Kawahara
  • 学会等名: 41^<st> Annual Meeting of Society for Neuroscience
  • 発表場所: Washington Convention Center, Washington DC, USA
  • 年月日: 2011-11-15
• [学会発表] プロスタグランジンEP4受容体による視索前野ニューロンの細胞骨格制御の分子機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 北條寛典
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都市,京都国際会館
  • 年月日: 2011-09-23
• [学会発表] APP23マウスにおけるIL-4/IL-13の脳内微量注入は、CD36 陽性M2 様ミクログリアを誘導し、βアミロイド蓄積を減少させる (2011)
  • 著者名/発表者名: 末延道太
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都市,京都国際会館
  • 年月日: 2011-09-23
• [学会発表] 新たに見出したIL-4/IL-13脳内投与によるβアミロイド分解酵素誘導の分子機序の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 川原浩一
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都市,京都国際会館
  • 年月日: 2011-09-22
• [学会発表] IL-4/IL-13の脳内微量注入はM2様ミクログリアを誘導し、APP23 マウスにおける脳内β アミロイド蓄積を減少させる (2011)
  • 著者名/発表者名: 末延道太
  • 学会等名: 第11回次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム
  • 発表場所: 福岡市,九州大学
  • 年月日: 2011-09-15
• [産業財産権] ラットI型ミクログリアを特異的に認識するモノクローナル抗体 (2011)
  • 発明者名: 川原浩一、中山 仁、倉津純一、中村英夫、築城裕正
  • 権利者名: 熊本大学
  • 産業財産権番号: 特許, 特許第4815610号
  • 取得年月日: 2011-09-09