ピロリ菌の持続感染力と薬剤耐性に関わる鉄獲得システム依存的抗酸化能発現機序

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23790156
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 環境系薬学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 津川 仁 慶應義塾大学, 医学部, 特任助教 (30468483)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2012
• キーワード: 酸化ストレス / 抗酸化能 / 慢性感染 / 薬剤耐性 / 鉄トランスポーター

研究概要

ピロリ菌の抗酸化能力である鉄イオン共役型SuperoxideDismutase(SodB)は胃粘膜上皮への持続感染の樹立に必須な遺伝子であり、さらに、SodBの強発現はメトロニダゾール(Mtz)耐性化を誘導する(Tsugawa et al., Antioxid. Redox Signal. 14:15-23,2011)。SodB強発現によるMtz耐性ピロリ菌は鉄トランスポーターFecA1発現も亢進しており、fecA1遺伝子を欠損させると、SodB活性が低下すると共に、Mtz耐性は解除された。さらに、fecA1遺伝子は転写制御因子Furにより転写制御されるが、SodB強発現Mtz耐性ピロリ菌が保持する変異型Furによって、fecA1発現が亢進状態にある事を明確にした。また、fecA1遺伝子欠損ピロリ菌は、SodB活性の低下に伴い、胃粘膜上皮への感染能力が低下することをスナネズミに対する感染実験で明確にした。以上の結果は、鉄トランスポーターFecA1は、SodB活性発現に寄与し、胃粘膜上皮への持続感染に必須な遺伝子であり、さらに、FecA1発現亢進はMtz耐性化にも寄与する事を意味しており、新規除菌治療戦略の構築に向けたターゲット分子としての可能性を提示した。

研究成果

• [雑誌論文] The tumor suppressormicroRNA-29c is downregulated andrestored by celecoxib in human gastriccancer cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Saito Y., Suzuki H., Imaeda H., Matsuzaki J.,Hirata k., Tsugawa H., Hibino S., Kanai Y.,Saito H., Hibi T.
  • 雑誌名: Int. J. Cancer 巻: 15 ページ: 1751-1760
  • 査読あり
• [雑誌論文] ピロリ菌のもつがん蛋白質CagAは酸化ストレスにより誘導されるオートファジーにより分解され (2012)
  • 著者名/発表者名: 津川仁, 鈴木秀和
  • 雑誌名: ライフサイエンス新着論文レビュー
  • URL: http://first.lifesciencedb.jp/
• [雑誌論文] Reactiveoxygen species-induced autophagicdegradation of Helicobacter pylori CagA isspecifically suppressed in cancer stem-likecells (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsugawa H., Suzuki H, Saya H,Hatakeyama M, Hirayama T, Hirata K,Nagano O, Matsuzaki J, Hibi T
  • 雑誌名: Cell Host Microbe 巻: 13 ページ: 764-777
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of miR-142-5p and miR-155in gastric mucosa-associated lymphoid tissue(MALT) lymphoma resistant to Helicobacterpylori eradication (2012)
  • 著者名/発表者名: Saito Y., Suzuki H., Tsugawa H., Imaeda H.,Matsuzaki J., Hirata K., Hosoe N.,Nakamura M., Mukai M., Saito H., Hibi T.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7 ページ: e47396
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of a novelmicroRNA promoter microarray forChiP-on-chip assay to identify epigeneticallyregulated microRNAs (2012)
  • 著者名/発表者名: Saito Y., Suzuki H., Taya T., Nishizawa M.,Tsugawa H., Matsuzaki J., Hirata K., SaitoH., Hibi T
  • 雑誌名: Biochem. Biophys.Res. Commun. 巻: 14 ページ: 33-37
  • 査読あり
• [雑誌論文] ミトコンドリア由来ROS依存性autophagyによる胃粘膜上皮のH.pylori由来がん蛋白質CagA排除システム (2012)
  • 著者名/発表者名: 津川仁, 鈴木秀和,畠山昌則,平山壽哉,松崎潤太郎,平田賢郎,福原誠一郎,岡田佐和子,日比紀文
  • 雑誌名: G.I.Reserch 巻: 20 ページ: 98-99
• [雑誌論文] FecA1, a bacterial irontransporter, determines the survival ofHelicobacter pylori in the stomach. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsugawa H., Suzuki H., Matsuzaki J.,Hirata K., Hibi T
  • 雑誌名: FreeRadic. Biol. Med. 巻: 52 ページ: 1003-1010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy ofsitafloxacin-based rescue therapy forHelicobacter pylori after failures of firstand second-line therapies (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaki J., Suzuki H., Nishizawa T.,Hirata K., Tsugawa H., Saito Y., Okada S.,Fukuhara S., Hibi T
  • 雑誌名: Antimicrob.Agents Chemother 巻: 56 ページ: 1643-1645
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular approaches and modern clinicalstrategies for the management ofHelicobacter pylori infection in Japan. (2012)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H., Nishizawa T., Tsugawa H., HibiT
  • 雑誌名: KeioJ. Med 巻: 61 ページ: 109-119
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of oxidative stressin stomach disorders (2012)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, H., Nishizawa, T., Tsugawa, H.,Mogami S., Hibi, T
  • 雑誌名: J. Clin. Biochem.Nutr 巻: 50 ページ: 35-39
  • 査読あり
• [雑誌論文] Helicobacter pylori感染細胞のoncoprotein CagA排除システム (2012)
  • 著者名/発表者名: 津川仁, 鈴木秀和,畠山昌則,平山壽哉,松崎潤太郎,平田賢郎,福原誠一郎,岡田佐和子,日比紀文
  • 雑誌名: 日本ヘリコバクター学会誌 巻: 13(2) ページ: 40-43
• [雑誌論文] Helicobacter pylori resistance to rifabutin inthe last 7 Years (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa T., Suzuki H., Matsuzaki J.,Muraoka H., Tsugawa H., Hirata K. Hibi, T
  • 雑誌名: Antimicrob. AgentsChemother 巻: 55 ページ: 5374-5375
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhancement ofamoxicillin resistance after unsuccessful Helicobacter pylori eradication (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa T, Suzuki H, Tsugawa H,Muraoka H, Matsuzaki J, Hirata K, Ikeda F,Takahashi M, Hibi T.
  • 雑誌名: Antimicrob.Agents Chemother. 巻: 55 ページ: 3012-3014
  • 査読あり
• [雑誌論文] 酸化ストレス研究により明らかになったHelicobacter pylori 薬剤耐性獲得機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 津川仁, 鈴木秀和, 日比紀文
  • 雑誌名: G.I.Reserch 巻: 19 ページ: 38-43
• [学会発表] Specific accumulation ofCagA oncoprotein in CD44v9 expressingcancer stem cells (2013)
  • 著者名/発表者名: 津川 仁、鈴木 秀和、佐谷 秀行、松崎潤太郎、平田 賢郎、福原 誠一郎、岡田佐和子、正岡 建洋、畠山 昌則、平山 壽哉、日比 紀文
  • 学会等名: 第86回日本細菌学会総会
  • 発表場所: 幕張
  • 年月日: 2013-03-20
• [学会発表] Accumulation of Helicobacterpylori-derived CagA oncoprotein inCD44-variant expressing cancer stem-like cellsby escaping autophagy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsugawa H., Suzuki H., Saya H., HatakeyamaM., Hirayama T., Hirata K., Matsuzaki J., HibiT.
  • 学会等名: The 6th InternationalGastrointestinal Consensus Symposium(IGICS)
  • 発表場所: Tokyo, Japan
  • 年月日: 2013-01-26
• [学会発表] H. pylori 感染細胞内ROS依存性autophagy発現によるCagA分解機序. (2012)
  • 著者名/発表者名: 津川 仁, 鈴木 秀和, 畠山 昌則, 平山 壽哉, 松崎 潤太郎, 平田 賢郎, 日比 紀文
  • 学会等名: 第85回日本生化学学会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2012-12-15
• [学会発表] m1VacA依存性ROS 産生亢進によるoncoproteinCagA分解性autophagy発動機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 津川 仁, 鈴木 秀和, 畠山 昌則, 平山 壽哉, 松崎 潤太郎, 平田 賢郎, 福原 誠一郎, 岡田 佐和子, 日比 紀文
  • 学会等名: 第18回日本ヘリコバクター学会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2012-06-29
• [学会発表] H. pylori 感染宿主の細胞内ROS亢進依存的がん蛋白CagA排除メカニズム (2012)
  • 著者名/発表者名: 津川 仁, 鈴木 秀和, 畠山 昌則, 平山 壽哉, 松崎 潤太郎, 平田 賢郎, 福原 誠一郎, 岡田 佐和子, 日比 紀文
  • 学会等名: 第65回日本酸化ストレス学会
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 2012-06-07
• [学会発表] Specificamino acid mutation of p53 enhanced thestability of intracellular CagA by inhibitingautophagy induction (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsugawa, H., Suzuki, H., Hatakeyama, M., Hirayama, T., Matsuzaki, J., Hirata, K.,Fukuhara, S., Okada, S., Hibi, T.
  • 学会等名: Digestive Disease Week2012, Research forum
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2012-05-21
• [学会発表] Degradation response of oncoproteinCagA by autophagy in host cell (2012)
  • 著者名/発表者名: 津川 仁、鈴木 秀和、松崎 潤太郎、平田 賢郎、福原 誠一郎、岡田 佐和子、日比 紀文
  • 学会等名: 第85回日本細菌学会総会
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2012-03-28
• [学会発表] Essential role of FecA1,iron-uptake transporter, in Helicobacterpylori for host colonization andmetronidazole resistance (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsugawa, H., Suzuki, H., Kanekawa, M.,Matsuzaki, J., Hirata, K., Okada, S., Fukuhara,S., Saito, Y., Hibi, T
  • 学会等名: International Unionof Microbiological Societies (IUMS) 2011Congress
  • 発表場所: Sapporo, Japan
  • 年月日: 2011-09-07
• [学会発表] Essentialrole of FecA1, iron-uptake transporter, inHelicobacter pylori for antioxidant abilityassociated with survival within human stomach. (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsugawa, H., Suzuki, H., Matsuzaki, J., Hirata,K., Okada, S., Fukuhara, S., Hibi, T.
  • 学会等名: 5th Biennial Meeting of Society forFree Radical Research-Asia
  • 発表場所: Kagoshima,Japan
  • 年月日: 2011-09-03
• [学会発表] 病原細菌の慢性感染解除論の新機軸構築に向けたH. pyloriのSodB発現維持システム解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 津川 仁、鈴木 秀和、松崎 潤太郎、平田賢郎、福原 誠一郎、岡田 佐和子、日比 紀文
  • 学会等名: 第64回日本酸化ストレス学会
  • 発表場所: 北海道ルスツリゾート
  • 年月日: 2011-07-02
• [学会発表] Helicobacter pylori 感染細胞のoncoproteinCagA排除システム (2011)
  • 著者名/発表者名: 津川 仁、鈴木 秀和、畠山 昌則、平山 壽哉、松崎 潤太郎、平田 賢郎、福原 誠一郎、岡田 佐和子、日比 紀文
  • 学会等名: 第17回日本ヘリコバクター学会
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 2011-06-25
• [学会発表] 酸化ストレス型宿主異物排除応答に抵抗するH.pyloriの鉄奪取機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 津川 仁、鈴木 秀和、日比 紀文
  • 学会等名: 第97回日本消化器病学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-05-13
• [学会発表] The iron-uptake system for theantioxidant ability of Helicobacter pyloriregulated by Ferric uptake regulator (Fur). (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsugawa, H., Suzuki, H., Hirata, K.,Matsuzaki, J., Okada, S., Fukuhara, S., Saito,Y., Hibi, T
  • 学会等名: Digestive Disease Week 2011
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2011-05-08
• [学会発表] pylori-derived oncoprotein,CagA is degraded by autophagy in human gastric epithelial cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsugawa, H., Suzuki, H., Hatakeyama, M.,Matsuzaki, J., Hirata, K., Okada, S., Fukuhara,S., Hibi, T. H.
  • 学会等名: Digestive DiseaseWeek 2011, Research forum
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2011-05-07
• [図書] ピロリ菌の薬剤耐性機序とその対策. AnnualReview消化器 (2012)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 秀和, 津川 仁, 日比 紀文
  • 総ページ数: 13-18
• [図書] ヘリコバクター・ピロリ感染症の徹底検証. H.pylori の病原・薬剤耐性機序～慢性持続性感染による宿主応答から～ (2012)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 秀和, 津川 仁, 日比 紀文
  • 総ページ数: 39-53
  • 出版者: ライフ・サイエンス
• [備考]
  • URL: http://www.keio-med.jp/gastro/ugt/member/tugawa.html