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2012 年度 実績報告書

メチル水銀の細胞性浮腫発生の分子機構

研究課題

研究課題/領域番号 23790157
研究機関東京理科大学

研究代表者

廣岡 孝志  東京理科大学, 薬学部, 助教 (50397519)

キーワードメチル水銀 / 浮腫仮説 / 細胞性浮腫 / ポリオール経路 / アルドース還元酵素 / ソルビトール脱水素酵素 / MAPK経路 / Nrf2経路
研究概要

メチル水銀中毒(水俣病)における大脳皮質の深い脳溝周辺組織への選択的な障害は,浮腫による組織の循環障害に起因する。浮腫は,血管透過性異常による血管性と細胞膨張による細胞性に分類される。細胞性浮腫の形成に糖代謝経路であるポリオール経路の関与が知られている。本経路では,アルドース還元酵素(AR)によりグルコースから変換されたソルビトールが,ソルビトール脱水素酵素(SDH)によりフルクトースに変換される。ARの活性上昇とSDHの活性低下によるソルビトール蓄積は細胞膨張を誘発する。申請者らは,メチル水銀がヒト脳微小血管周皮細胞に浮腫性と推察される形態学的変化を誘発することを見いだしている。本研究の目的は,メチル水銀による細胞性浮腫形成におけるARとSDHの関与とその分子機構を明らかにすることである。
前年度の研究では,メチル水銀がAR発現上昇とSDH発現低下により周皮細胞のソルビトール蓄積量を増加させ浮腫性変化を引き起こす可能性を明らかにした。本年度は,まず,周皮細胞のARとSDHの酵素活性に対するメチル水銀の作用を検討した。その結果,メチル水銀はARの活性を増加させたが,SDHの活性は変化させなかった。次にメチル水銀のARの発現誘導におけるMAPK経路とNrf2経路の関与を検討した。MAPK経路では,メチル水銀によるp38MAPKのリン酸化レベルの上昇が確認された。さらにp38MAPK阻害剤はメチル水銀のAR発現誘導を抑制した。また,メチル水銀はNrf2を活性化し,Nrf2ノックダウン処理はメチル水銀によるAR発現誘導を抑制した。以上の結果は,アルドース還元酵素がヒト脳微小血管周皮細胞におけるメチル水銀毒性発現の標的分子の1つであり,p38MAPK経路およびNrf2経路を介したアルドース還元酵素の活性化がメチル水銀の細胞性浮腫形成の分子基盤である可能性を示唆している。

  • 研究成果

    (7件)

すべて 2012 その他

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (5件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] The cytotoxicity of methylmercury in human brain microvascular endothelial cells and pericytes in culture2012

    • 著者名/発表者名
      Hirooka Takashi
    • 雑誌名

      Biological and Pharmaceutical Bulletin

      巻: 35 ページ: 1-5

    • 査読あり
  • [学会発表] 血管周皮細胞のポリオール経路に対するメチル水銀の毒性

    • 著者名/発表者名
      平田明成(廣岡孝志)
    • 学会等名
      第39回 日本毒性学会学寿年会
    • 発表場所
      仙台
  • [学会発表] メチル水銀の傷害ヒト微小血管内皮細胞層に対する修復阻害作用は低酸素により増強される

    • 著者名/発表者名
      廣岡孝志
    • 学会等名
      第39回 日本毒性学会学術年会
    • 発表場所
      仙台
  • [学会発表] Induction of aldose reductase expression and reduction of sorbitol dehydrogenase expression by methylmercury in cultured human brain microvascular pericytes

    • 著者名/発表者名
      Akishige HIrata (Takashi Hirooka )
    • 学会等名
      The Sixth International Congress of Asian Society of Toxicology
    • 発表場所
      仙台
  • [学会発表] Hypoxia potentiates the inhibitory effect of methylmercury on the repair of damaged monolayers of human brain microvascular endothelial cells

    • 著者名/発表者名
      Takashi Hirooka
    • 学会等名
      The Sixth International Congress of Asian Society of Toxicology
    • 発表場所
      仙台
  • [学会発表] メチル水銀がヒト脳組織において誘発する浮腫性変化のメカニズムとしてのポリオール経路の機能障害

    • 著者名/発表者名
      平田明成(廣岡孝志)
    • 学会等名
      フォーラム2012 衛生薬学・環境トキシコロジー
    • 発表場所
      名古屋
  • [備考] 東京理科大学 薬学部 環境健康学

    • URL

      http://www.rs.tus.ac.jp/kaji-lab/index_1.html

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公開日: 2014-07-24  

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