尿毒症物質による薬物動態制御タンパク質機能調節を考慮した薬物の新規個別化投与設計

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23790187
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 渡邊 博志 熊本大学, 薬学部, 准教授 (70398220)
• キーワード: PTH / 薬物動態制御タンパク質 / 尿毒症物質

研究概要

本研究では、PTHにより誘発される肝臓及び小腸の薬物動態制御タンパク質の発現変動特性について解析すると共に、血漿中PTH低下作用を有し臨床的にも汎用されているシナカルセトの効果についても検討を加えた。以下に得られた知見を要約する。1. 5/6腎臓摘出ラットに高リン食を給餌することでSHPTラットを作成し、1）コントロール群、2）SHPT群及び3）SHPT/シナカルセト投与群の3群に群分けした。これらラットの肝臓並びに小腸上皮からライセートと膜画分を調製してCYP3A2、P-gp、MRP2、BCRP及びOATP4のタンパク質発現量をWestern blottingにより比較検討した。その結果、SHPT群において肝CYP3A2及び小腸CYP3A2タンパク質発現の有意な減少が観察された。一方、SHPT/シナカルセト投与群では、これらタンパク質の発現減少が抑制された。2. ラット由来初代培養肝細胞にPTHを添加後48時間培養した後、CYP3A2、P-gp、MRP2、BCRP及びOATP4のタンパク質発現量について、Western blottingにより比較検討した。その結果、PTH添加群の場合は、コントロール群に比べてCYP3A2タンパク質発現の有意な減少が観察された。3. Caco-2細胞にPTHを添加後48時間培養した後、CYP3A4、P-gp、MRP2、BCRP及びOATPのタンパク質発現量についてWestern blottingにより比較検討した。その結果、PTH添加群の場合は、コントロール群に比べて、CYP3A4のタンパク質発現が有意に減少することが観察された。　以上、PTHによる薬物動態制御タンパク質の発現調節機構の解明に加え、今後、SHPT患者における医薬品適正使用の提案に貢献できるものと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] p-Cresyl sulfate causes renal tubular cell damage by inducing oxidative stress through the activation of NADPH oxidase (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, Miyamoto M, Honda D, Tanaka H, Wu Q, Endo M, Noguchi T, Kadowaki D, Ishima Y, Kotani S, Nakajima M, Kataoka K, Kim-Mitsuyama S, Tanaka M, Fukagawa M, Otagiri M, Maruyama M
  • 雑誌名: Kidney Int 巻: in press ページ: in press
  • DOI: doi: 10.1038/ki.2012.448. Epub 2013 Jan 16.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A human serum albumin–thioredoxin fusion protein prevents experimental contrast-induced nephropathy (2013)
  • 著者名/発表者名: Kodama A, Watanabe H, Tanaka R, Tanaka H, Chuang VTG, Miyamoto Y, Wu Q, Endo M, Hamasaki K, Ishima Y, Fukagawa M, Otagiri M, Maruyama T
  • 雑誌名: Kidney Int 巻: in press ページ: 446-454
  • DOI: doi: 10.1038/ki.2012.429. Epub 2013 Jan 2.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A uremic toxin, 3-carboxy-4-methyl-5-propyl-2-furanpropionate induces cell damage to proximal tubular cells via the generation of a radical intermediate. (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto Y, Iwao Y, Mera K, Watanabe H, Kadowaki D, Ishima Y, Chuang VT, Sato K, Otagiri M, Maruyama T
  • 雑誌名: Biochem Pharmacol 巻: 84 ページ: 1207-1214
  • DOI: doi: 10.1016/j.bcp.2012.07.033. Epub 2012 Aug 4.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interaction between two sulfate conjugated uremic toxins, p-cresyl sulfate and indoxyl sulfate, during binding with human serum albumin (2012)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, Noguchi T, Miyamoto Y, Kadowaki D, Kotani S, Nakajima M, Miyamura S, Ishima Y, Otagiri M, Maruyama T
  • 雑誌名: Drug Metab Dispos 巻: 40 ページ: 30688-30700
  • DOI: doi: 10.1124/dmd.112.045617. Epub 2012 Apr 18.
  • 査読あり
• [学会発表] 急性腎障害に対するアルブミン-チオレドキシン融合体の治療効果と機序解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小玉 あずさ、田中 遼大、渡邊 博志、田中 寿絵、異島 優、深川 雅史、小田切 優樹、丸山 徹
  • 学会等名: 第29回 日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 熊本大学薬学部
  • 年月日: 20121208-20121209
• [学会発表] ヒト血清アルブミン－チオレドキシン融合タンパク質は抗酸化作用によりシスプラチン誘発腎障害を抑制する (2012)
  • 著者名/発表者名: 小玉 あずさ, 田中 遼大, 渡邊 博志, 異島 優, 小田切 優樹, 丸山 徹
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第27回年会
  • 発表場所: タワーホール船堀
  • 年月日: 20121120-20121122
• [学会発表] 尿毒症物質p-クレジル硫酸はOATsを介して近位尿細管上皮、血管内皮及び血管平滑筋細胞に取り込まれ酸化ストレス障害を誘発する (2012)
  • 著者名/発表者名: 渡邊博志、宮本洋平、本田大輔、田中寿絵、深川雅史、異島優、小田切優樹、丸山徹
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第27回年会
  • 発表場所: タワーホール船堀
  • 年月日: 20121120-20121122
• [学会発表] 尿毒症物質p-クレジル硫酸のレドックス特性と腎障害、心血管疾患発症機序解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 宮本洋平、渡邊博志、本田大輔、門脇大介、異島優、深川雅史、小田切優樹、丸山徹
  • 学会等名: 第34回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • 発表場所: 京都大学薬学部
  • 年月日: 20121115-20121116
• [学会発表] p-Cresyl sulfate causes renal tubular cell damage by inducing oxidative stress through the activation of NADPH oxidase (2012)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Watanabe, Daisuke Honda, Yohei Miyamoto, Tsuyoshi Noguchi, Daisuke Kadowaki, Yu Ishima, Motoko Tanaka, Hisae Tanaka, Masafumi Fukagawa, Masaki Otagiri and Toru Maruyama
  • 学会等名: 49th ERA-EDTA Congress, Paris 2012
  • 発表場所: Paris（フランス）
  • 年月日: 20120524-20120527
• [学会発表] A uremic toxin, 3-carboxy-4-methyl-5-propyl-2-furanpropionate accumulates in proximal tubular cells and induces cell damage through increasing oxidative stress (2012)
  • 著者名/発表者名: Yohei Miyamoto, Yasunori Iwao, Katsumi Mera, Hiroshi Watanabe, Daisuke Kadowaki, Yu Ishima, Victor Tuan Giam Chuang, Keizo Sato, Masaki Otagiri and Toru Maruyama
  • 学会等名: 49th ERA-EDTA Congress, Paris 2012
  • 発表場所: Paris（フランス）
  • 年月日: 20120524-20120527