研究課題
統合失調症の発症原因、発症機序およびその分子病態は現在もなお不明な点が多く、解明に向け研究の推進が望まれている。発症要因としては、環境因子の関与や神経発達期の異常も考えられているが、双生児研究により、発症には何らかの遺伝的因子が働くことが知られており、連鎖解析や関連解析などの遺伝学的解析から、発症脆弱性因子の一つとしてDysbindin遺伝子が同定されている。Dysbindinと関連し、それ自体も発症脆弱性因子として発症機序ならびに病態生理に強く関与が示されてるDISC1について、プロテオミクスの手法により相互作用分子の同定を行った。その結果、Dysbindinと同様に、細胞内輸送（エンドサイトーシス、エキソサイトーシス）に関与する分子を多数同定した。また、作用分子の一つにV型H+-ATPase（V-ATPase）を同定した。V-ATPaseは、リソソーム、エンドソーム、ゴルジ体、シナプス小胞などの細胞内膜に存在し、細胞液側から、内膜の内側にH+を輸送するタンパク質複合体である。現在は、このV-ATPaseに着目し、神経細胞内でのDISC1との作用機構、シナプス小胞の動態などを、我々の研究室にて作製したDISC1ノックアウトマウスを用いて解析している。
2: おおむね順調に進展している
Dysbindinと同様に、統合失調症脆弱性因子であり細胞内輸送に関連する分子であるDISC1について、プロテオミクスの手法により相互作用分子の同定を行ったところ、神経伝達物質輸送に必須であるシナプス小胞の膜分子であるV-ATPaseを同定することができた。
DISC1ノックアウトマウス由来の培養神経細胞およびマウス脳内において、シナプス小胞輸送に異常があるかどうかを解析する。また、統合失調症の分子病態解明のモデルとしてDISC1ノックアウトマウスに作業記憶や社会性、不安症状といった認知機能異常が起こるかどうかを、シナプス小胞輸送をもとに解析するとともに、脳内での責任領域や神経回路を特定し、行動薬理学的に解析していく。
上記研究推進方策に対して、細胞培養用試薬、分子生物学的試薬、免疫抗体、薬理学的試薬、細胞観察用試薬・器具等を追加的に必要とします。
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実験医学増刊号 in vivo実験医学によるサイエンスと疾患解明
巻: 30 ページ: 231-235
Hum. Mol. Genet.
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10.1093/hmg/ddr400
