研究課題
がんのリンパ行性転移は血管と同様に間質ストローマさらには腫瘍にリンパ管が新生し、それへ腫瘍細胞が移行するとの見方が重要視されてきており、VEGF-C/D-VEGFR-3 を基盤とするシグナル伝達経路が腫瘍に随伴するリンパ管新生においても極めて重要であることが示唆されている。我々のグループではこれまでにがん依存性の血管新生において炎症性メディエーターのプロスタグランジン(PG)が重要な役割を果たすことを報告してきたが、リンパ管新生に対する炎症性メディエーターの役割については知見が乏しく、今回申請者はPGを介したがんリンパ管新生の制御に焦点を当てがんリンパ管新生およびリンパ行性転移に関わるPG受容体について検討を行った。これまでに腫瘍リンパ新生をミミックするマトリゲルモデルにより炎症性肉芽組織におけるリンパ管新生がCOX-2を介した内因性PGE2によって増強されることを明らかとしていたが、さらに創傷治癒モデルや腹膜炎モデルといったより生理的なモデルでも検討を行い同様の機構が作用していることを確かめた。さらにLewis Lung Carcinoma (LLC) 細胞を用いた皮下接種モデルでの検討では、腫瘍およびストローマ組織に多くリンパ管が新生してくることが確認され、さらにこの新生リンパ管はCOX-2阻害薬celecoxibの投与により有意に抑制された。またEP3ノックアウトマウスに接種した腫瘍リンパ管染色像を野生型と比較した結果明らかな減少が観察され、腫瘍リンパ管新生にもPGE2受容体シグナリングが関与していることが明らかとなった。また、肺癌リンパ節転移モデルを作成して縦隔リンパ節への腫瘍転移が確認できるようになったことから、今後はリンパ節転移に着目し検討を継続していく予定である。
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Biomed Pharmacother.
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FASEB J.
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