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ガス性生理活性物質硫化水素（H2S）の生合成酵素の制御機構、および、生理機能解明を目的として研究を進めた。本年度は以下の成果を得た。（１）H2Sを産生するシスタチオニンγ脱離酵素（CSE）の活性がカルシウムと補酵素PLPによって制御されることを明らかにした。血管平滑筋に局在するCSEは血圧調節に重要とされ、H2S生合成系制御による心血管疾患治療に結びつく成果である。（２）脳内でH2Sが結合してポリサルファイドが生成され、アストロサイトTRPA1チャネルを活性化して細胞内へのカルシウム流入を誘導する過程を明らかにした。ポリサルファイドはアストロサイトのカルシウムシグナルを介して神経情報伝達を修飾する分子のひとつである。
研究期間全体を通して、次の成果も得ている。（３）神経細胞や血管内皮細胞では、L-システインからシステインアミノ基転移酵素（CAT）と３－メルカプトピルビン酸硫黄転移酵素（3MST）によってH2Sが生産される。この経路に必要な生体内還元性補因子としてジヒドロリポ酸とチオレドキシンを同定した。（４）3MST/CAT経路がカルシウムにより制御されることを明らかにした。さらに、網膜において、H2Sが水平細胞のプロトンポンプV-ATPaseを活性化して光受容細胞との間隙を酸性化し、光受容細胞膜上の電位依存性カルシウムチャネルを抑制することで、光受容細胞内のカルシウム濃度を低く抑えていることを示した。また、H2Sが網膜光障害を軽減することも報告した。H2Sは神経細胞保護因子として神経変性疾患の予防・治療に有効であると考えられる。
これらの結果をもとに、H2Sの生合成系制御やH2S自身の薬理作用に着目した多様なアプローチから医療応用が進むことが期待できる。
現在、ガス性生理活性物質と神経細胞死の関連、神経細胞死に至る分子メカニズムの解析など、さらなる研究を進めている。
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