研究課題
大脳形成過程において、神経幹細胞増幅期から神経産生期への分裂モード遷移は神経幹細胞の総数を決定する重要なポイントである。このような分化モード遷移には、神経幹細胞の対称分裂モードから非対称分裂モードへの転換が必要であるが、その制御機構は十分に解明されていない。そこで私は、無脊椎動物の各種細胞における非対称分裂を通した運命調節因子のホモログであるPAR3に注目して解析を進めた。終脳特異的PAR3欠損マウス胚からの神経幹細胞初代培養実験系の確立により、神経幹前駆細胞の自己複製の制限や神経への分化促進においてPAR3の機能が必要であることを見出した。この結果はBrdUパルスラベル法と各種分化マーカーを組み合わせた定量的分化解析により、in vivoにおいても確認できた。引き続きその分子機構の探索を進めたところ、神経幹前駆細胞の運命決定において重要であることが示されている幾つかの転写調節因子や増殖・分化関連分子において発現分布や発現量の異常を確認できた。これは、PAR3が神経幹前駆細胞の運命決定において転写調節因子などを介したシグナリングに関与する可能性を示唆するものと考えられる。これらのシグナリングのうち神経幹前駆細胞の自己複製に必要なものの一つについて解析を進めた結果、このシグナリングで中心的な役割を果たす受容体の活性調節とPAR3が機能的相互作用を持つことを見出した。以上の結果は、これまで未知の点が多く残されていた哺乳類の大脳形成の初期過程における神経幹前駆細胞の分裂モード制御機構の一端を明らかにしただけでなく、細胞運命調節因子と細胞増殖制御機構との具体的な機能的相互作用を示唆する結果と考えられる。
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