| 研究概要 |
Aim-1；サルベージ経路由来セラミドによる炎症性キナーゼp38δの不活化調節機構の解明サイトカイン，ケモカインやマトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）は炎症に深く関わる分子である。これらの炎症性分子の生成は，p38 の活性化に依存している部分が多い。これまで, GBA1 を介して生成されたセラミドが p38δ を不活化することを明らかにした。これらより，GBA1-セラミド経路が一連の p38δ 依存的な炎症性メディエーター生成を抑制する可能性が考えられる。まず,p38δの炎症性分子誘導への関わりを,siRNAを用いて検索した．TNF-alpha 刺激は炎症性分子（MCP-1, CCL4, CXCL1, CXCL10, CXCL2, CXCL3, Fos, IL-6, IL-8, IL-9, IL23-R, TNF-alpha）の生成を促進し,このうちsiRNAによるp38δノックダウンによりCCL2/MCP-1, CXCL12, CXCL3, TNF-alpha, IL6の生成は抑えられた．したがって,これらの炎症性分子のp38δ依存的な誘導が炎症性分サルベージ経路由来セラミドにより制御される可能性を示唆している．Aim-3；サルベージ経路欠損動物での炎症性病態の解析変異 GBA1 を knock-in することで作製したゴーシェ病マウスモデルの炎症病態を分子病理学／生化学／分子生物学的に検証した．まず,炎症性サイトカインIL6の血清中濃度を測定したところ,ゴーシェ病マウスモデルGBA1活性低下が野生型に比して有意に上昇することが判明した．さらに,ゴーシェ病マウスモデル各組織（肺および肝臓）において,p38の活性化が野生型に比し著しく増加していることを見出した．
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| 次年度の研究費の使用計画 |
細胞培養プラステック器具，培地および血清類，生化学試薬，分子生物学的試薬，一般試薬などの消耗品への経費が大半であるが,動物飼育および研究成果発表費用も計上した．さらに,次年度使用研究費925,558円が生じたが,これらは動物飼育費および炎症性分子を標的としたアレイの購入にあてられる．
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