ＣＯＭＴ不全とホモシステイン相互作用が演じる病理学的意義の解明

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23790381
• 研究機関: 金沢医科大学
• 研究代表者: 金崎 啓造 金沢医科大学, 医学部, 講師 (60589919)
• キーワード: メタボリックシンドローム / 妊娠高血圧腎症 / 妊娠糖尿病 / インスリン / COMT

研究概要

申請者は妊娠高血圧腎症の遺伝子改変モデル動物を世界で初めて報告し、catechol-o-methyltransferase(COMT)不全を介したカテコール代謝異常がその原因であることを解明した。妊娠高血圧腎症は人類特有の疾病であるとも言われ、生活習慣病と病態における類似点が多い。人類ではCOMT酵素活性が低下する遺伝子多型が存在し、妊娠高血圧腎症のみならず生活習慣病群(肥満や糖尿病、高血圧、メタボリックシンドローム、癌、様々な精神神経疾患)との関連も報告された。今回、低COMT活性と環境因子の相互作用が恒常性維持機構の破綻を惹起し、人類に蔓延する疾病群の原因となると仮説し、特にメタボリック症候群におけるCOMT不全の病態的意義を確認することにより、新規治療戦略を開発する事を目的として検討を行った。我々の検討では、抗脂肪食摂取時、及び、妊娠時において肝臓におけるCOMT不全が惹起されることが明らかとなった。実際に、カテコールエストロゲンの代謝産物でCOMTによる代謝が必須である2-methoxyestradiol (2-ME: 血管新生抑制、抗炎症作用を有する）により、COMT不全により惹起される耐糖能異常や異常脂肪沈着は改善した。このCOMT不全に基づく2-methoxyestradiol欠乏を介した健康被害は、申請者が以前報告した妊娠高血圧腎症の病態に酷似しており、COMTおよび2-methoxyestradiol不全が妊娠高血圧腎症、メタボリックシンドロームに共通の分子機構である事が示唆され、現在新規治療戦略開発に向け更なる検討を行っている。

研究成果

• [雑誌論文] N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline inhibits diabetes-associated kidney fibrosis and endothelial-mesenchymal transition (2014)
  • 著者名/発表者名: Takako Nagai, Megumi Kanasaki, Swayam Prakash Srivastava, Yuka Nakamura, Yasuhito Ishigaki, Munehiro Kitada, Sen Shi, Keizo Kanasaki, Daisuke Koya
  • 雑誌名: BioMed Research International 巻: 2014 ページ: 696475
  • DOI: 10.1155/2014/696475
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cancer Biology in Diabetes (2014)
  • 著者名/発表者名: Senshi, Yanzheng He, Daisuke Koya, Keizo Kanasak
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 5(3) ページ: 251-264
  • 査読あり
• [雑誌論文] N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline: A valuable endogenous anti-fibrotic peptide for combating kidney fibrosis in diabetes (2014)
  • 著者名/発表者名: Keizo Kanasaki, Takako Nagai, Kyoko Nitta, Munehiro Kitada, Daisuke Koya
  • 雑誌名: Frontier in Pharmacology 巻: in press ページ: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Linagliptin-mediated DPP-4 inhibition ameliorates kidney fibrosis in streptozotocin-induced diabetic mice by inhibiting endothelial-to-mesenchymal transition in a therapeutic regimen (2014)
  • 著者名/発表者名: Keizo Kanasaki , Sen Shi , Megumi Kanasaki, Jinhua He, Takako Nagai, Yuka Nakamura, Yasuhito Ishigaki, Munehiro Kitada, Swayam Prakash Srivastava, Daisuke Koya
  • 雑誌名: Diabetes 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interventions against nutrient-sensing pathways represent an emerging new therapeutic approach for diabetic nephropathy (2014)
  • 著者名/発表者名: Koya D, Kitada M, Kume S, Kanasaki K
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Calorie restriction in overweight males ameliorates obesity-related metabolic alterations and cellular adaptations through anti-aging effects, possibly including AMPK and SIRT1 activation (2013)
  • 著者名/発表者名: Kitada M, Kume S, Takeda-Watanabe A, S T, Kanasaki K, Koya D
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta 巻: 1830(10) ページ: 4820-4827
  • 査読あり
• [雑誌論文] Matrix metalloproteinase-9 deficiency phenocopies features of preeclampsia and intrauterine growth restriction (2013)
  • 著者名/発表者名: Plaks V, Rinkenberger J, Dai J, Flannery M, Sund M, Kanasaki K, Ni W, Kalluri R, Werb Z
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 110(27) ページ: 11109-11114
  • 査読あり
• [雑誌論文] The biological consequence of obesity on the kidney (2013)
  • 著者名/発表者名: Keizo Kanasaki, Munehiro Kitada, Megumi Kanasaki, Daisuke Koya
  • 雑誌名: Nephrology Dialysis and Transplantation 巻: Suppl 4 ページ: iv1-iv7
  • DOI: 10.1093/ndt/gft098
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sirtuins as possible drug targets in type 2 diabetes (2013)
  • 著者名/発表者名: Kitada M, Kume S, Kanasaki K, Takeda-Watanabe A, Koya D
  • 雑誌名: Curr Drug Targets 巻: 14(6) ページ: 622-636
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of the Endothelial-to-mesenchymal Transition in Renal Fibrosis of Chronic Kidney Disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Jianhua He, Yong Xu, Daisuke Koya, Keizo Kanasaki
  • 雑誌名: 2013 Clin Exp Nephrol Clin Exp Nephrol 巻: 17(4) ページ: 488-497
  • DOI: 10.1007/s10157-013-0781-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Eplerenone ameliorates the phenotypes of metabolic syndrome with NASH in liver-specific SREBP1c Tg mice fed high-fat and high-fructose diet (2013)
  • 著者名/発表者名: Wada T, Miyashita Y, Sasaki M, Aruga Y, Nakamura Y, Ishii Y, Sasahara M, Kanasaki K, Kitada M, Koya D, Shimano H, Tsuneki H, Sasaoka
  • 雑誌名: Am J Physiol Endocrinol Metab 巻: 305 ページ: E1415-25
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00419.2013
  • 査読あり
• [雑誌論文] MicroRNAs in kidney fibrosis: roles on EMT and EndMT program (2013)
  • 著者名/発表者名: Swayam Prakash Srivastava, Daisuke Koya and Keizo Kanasaki
  • 雑誌名: BioMed Research International 巻: 2013:125469 ページ: -
  • DOI: 10.1155/2013/125469
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reply to Regarding the mechanism of action of a proposed peptide agonist of the bone morphogenetic protein receptor activin-like kinase 3 (2013)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto H, Lebleu VS, Bosukonda D, Keck P, Taduri G, Bechtel W, Okada H, Carlson W, Bey P, Rusckowski M, Tampe B, Tampe D, Kanasaki K, Zeisberg M, Kalluri R
  • 雑誌名: Nature Medicine 巻: 19 ページ: 810-1
  • DOI: 10.1038/nm.3081
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiogenic defects in preeclampsia: What is known and how are such defects relevant to preeclampsia pathogenesis? (2013)
  • 著者名/発表者名: Keizo Kanasaki, Megumi Kanasaki
  • 雑誌名: Hypertension Research in Pregnancy 巻: 1 ページ: 57-65
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of b1-Integrin from Urothelium Results in Overactive Bladder and Incontinence in Mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Keizo Kanasaki, Weiqun Yu, Maximilian von Bodungen, John D. Larigakis, Megumi Kanasaki, Francisco Ayala de la Pena, Raghu Kalluri, Warren G. Hill
  • 雑誌名: FASEB J 巻: 27 ページ: 1950-61
  • DOI: 10.1096/fj.12-223404
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diabetic Nephropathy: The Role of Inflammation in Fibroblasts Activation and Kidney Fibrosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Keizo Kanasaki, Gangadhar Taduri, Daisuke Koya
  • 雑誌名: Frontiers in Endocrinology 巻: 4 ページ: -
  • DOI: 10.3389/fendo.2013.00007
  • 査読あり
• [学会発表] 内因性抗線維化ペプチドAcSDKPによるマウス糖尿病性腎症にたいする治療効果は、miRNA let-7 family cluster発現レベルと相関する
  • 著者名/発表者名: 金崎啓造、永井貴子、金崎めぐみ、古家大祐
  • 学会等名: 日本糖尿病学会学術総会
  • 発表場所: 日航ホテル, 熊本
• [学会発表] Endogenous anti-fibrotic peptide N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline restored kidney fibrosis in association with microRNA-let-7 cluster alterations
  • 著者名/発表者名: Keizo Kanasaki, Takako Nagai, Megumi Kanasaki, Daisuke Koya
  • 学会等名: World Congress of Nephrology WCN 2013
  • 発表場所: Hon Kong Convention Center,Hong Kong,
• [学会発表] 内因性抗線維化分子AcSDKPはEndMTを抑制し糖尿病性腎症-腎線維化に対して有効な治療戦略となる
  • 著者名/発表者名: 永井貴子、金崎めぐみ、金崎啓造、古家大祐
  • 学会等名: 日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム, 東京
• [学会発表] Catechol-o-methyltransferase and 2-Methoxyestradiol Deficiency is Associated With Hepatic Steatosis and Glucose Rolerance Defects
  • 著者名/発表者名: Keizo Kanasaki, Megumi Kanasaki, Daisuke Koya
  • 学会等名: American Diabetes Association annual meeting
  • 発表場所: McCormick Place Convention Center, Chicago,USA
• [学会発表] 内因性抗線維化分子AcSDKPは EndMTを抑制し，抗EndMT作用を示すmiRNA let-7 familyの発現レベル改善を認めた
  • 著者名/発表者名: 永井貴子、金崎めぐみ、金崎啓造、古家大祐
  • 学会等名: Front J 研究会
  • 発表場所: 経団連会館, 東京
• [学会発表] 内因性抗線維化分子AcSDKPによる糖尿病性腎症治療効果とその分子機構におけるmiRNAの意義
  • 著者名/発表者名: 永井 貴子，金崎 めぐみ，金崎 啓造，古家 大祐
  • 学会等名: 分子腎臓研究会
  • 発表場所: メルパルク京都, 京都
• [学会発表] 内因性抗線維化ペプチドAcSDKPを用いた 糖尿病マウス腎線維化に対する治療効果と miRNA let-7 familyの相関
  • 著者名/発表者名: 金崎啓造、永井貴子、金崎めぐみ、古家大祐
  • 学会等名: 日本糖尿病合併症学会
  • 発表場所: 旭川グランドホテル, 旭川
• [学会発表] Anti-fibrotic peptide AcSDKP restores diabetes-suppressed microRNA-let-7 cluster and exhibits therapeutic effect on kidney fibrosis in diabetes
  • 著者名/発表者名: Keizo Kanasaki, Takako Nagai, Swayam Prakash Srivastava, Megumi Kanasaki, Daisuke Koya
  • 学会等名: EASD2013 (european association for the study of diabetes)
  • 発表場所: The Fira de Barcelona’s Gran Via exhibition centre, Barcelona, Spain
• [学会発表] COMT不全がもたらす妊娠高血圧腎症と糖代謝異常
  • 著者名/発表者名: 金崎啓造
  • 学会等名: 妊娠高血圧学会
  • 発表場所: 富山国際会議場, 富山
  • 招待講演
• [学会発表] 糖尿病性腎症に対する抗線維化を標的とした新規治療法
  • 著者名/発表者名: 金崎啓造、古家大祐
  • 学会等名: 日本腎臓学会西部地方会
  • 発表場所: 松山全日空ホテル, 松山
  • 招待講演
• [学会発表] Linagliptin-Mediated DPP-4 Inhibition Cures Kidney Fibrosis in Streptozotocin-Induced Diabetic Mice by Inhibiting Endothelial-to-Mesenchymal Transition
  • 著者名/発表者名: Keizo Kanasaki, Takako Nagai, Megumi Kanasaki, Daisuke Koya
  • 学会等名: American Society of Nephrology, annual meeting
  • 発表場所: Georgia World Congress Center, Atlanta, USA
• [学会発表] 内因性抗線維化ペプチドAcSDKPは FGF受容体発現とmiRNA let-7の正常化を 介して糖尿病腎の線維化を抑制する
  • 著者名/発表者名: 永井貴子、金崎めぐみ、金崎啓造、古家大祐
  • 学会等名: 糖尿病性腎症研究会
  • 発表場所: 東京ガーデンパレス, 東京
• [学会発表] COMT不全は耐糖能異常に関連する
  • 著者名/発表者名: 植木典和, 金崎めぐみ、竹田省、古家大祐、金崎啓造
  • 学会等名: 腎と妊娠研究会
  • 発表場所: 川越プリンスホテル, 川越
• [学会発表] 高ケト原性アミノ酸食による脂肪肝抑制効果は肝臓でのオートファジー誘導と関係する
  • 著者名/発表者名: 金崎めぐみ、Ling Xu、北田宗弘、長尾健児、神通寛子、野口泰志、金崎啓造、古家大祐
  • 学会等名: 日本糖尿病学会学術総会
  • 発表場所: 日航ホテル, 熊本
• [図書] 糖尿病診療マスター 増大号：糖尿病腎症に対するたんぱく質制限食と2型糖尿病診療における15のコントロバシー: 運動制限 異論/争論, 私の意見 (2013)
  • 著者名/発表者名: 金崎啓造、古家大祐
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 医学書院
• [図書] エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2013 サブグループ、糖尿病性腎症 (2013)
  • 著者名/発表者名: 金崎啓造
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 日本腎臓学会
• [図書] 糖尿病臨床のすべて: 糖尿病性腎症 食事療法 ヴィジュアル (2013)
  • 著者名/発表者名: 金崎啓造、古家大祐
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 中山書店
• [図書] 腎と透析、糖尿病腎症最新治療 : The update of the therapy for diabetic nephropathy (2013)
  • 著者名/発表者名: 金崎啓造、古家大祐
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 東京医学社
• [図書] プラクティス: 糖尿病腎症に対する食事療法と運動療法 (2013)
  • 著者名/発表者名: 金崎啓造、古家大祐
  • 総ページ数: 9
  • 出版者: 医歯薬出版
• [図書] 腎と透析、糖尿病合併CKDの血圧管理 腎と透析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 金崎啓造、古家大祐
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 東京医学社
• [図書] 最新医学 別冊「ネフローゼ症候群」「第2章 病理・病態生理：病因 6.糖尿病性腎症」 (2013)
  • 著者名/発表者名: 金崎啓造、古家大祐
  • 総ページ数: 10
  • 出版者: 最新医学社