胃癌における癌幹細胞の非対称性分裂時に生じる胃型・腸型形質発現の変化

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23790401
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 大上 直秀 広島大学, 医歯薬保健学研究院(医), 准教授 (60346484)
• キーワード: 癌 / 病理学 / 胃癌

研究概要

本研究では胃癌における癌幹細胞の非対称性分裂によってどのように変化するのかを明らかにし、胃癌の病態、組織ヘテロジェナイティーを解明することを目的とした。
前年度までの研究で、胃癌細胞株TMK-1、MKN-45を材料にFACSを用いて幹細胞が存在すると考えられているside-population（SP）細胞を分離し、ヒストン等のクロマチンリモデリングに関わる遺伝子群の発現が変化していることを明らかにした。
本年度は胃癌細胞株HSC-57をFACSにてSP細胞とnon-SP細胞に分離し、GeneChip解析からSP細胞の表面に発現する分子として、インテグリンα2 やセマホリンを同定した。特にインテグリンα2 は基底膜接着幹細胞のマーカーとなる可能性があり、現在外科的に切除された胃癌・食道癌を材料に免疫染色を行っている。食道癌においては基底側の細胞の一部に染色され、幹細胞マーカーになる可能性が示唆された。さらにSP細胞に特徴的に発現している転写因子としてKLF-5とETS-2を同定した。これらの転写因子をsiRNAでノックダウンしFACS解析を行った結果、SP細胞の比率が低下し、KLF-5とETS-2はSP細胞の維持に重要な転写因子と考えられた。
以上の結果から、胃癌細胞の癌幹細胞維持に転写因子KLF-5とETS-2が重要であることが示唆され、今後はKLF-5とETS-2の標的遺伝子の同定が重要と考えられる。インテグリンα2は基底膜接着幹細胞のマーカーになる可能性もあり、FACSを用いてインテグリンα2陽性細胞を分離し、癌幹細胞の性質を解析する必要がある。さらにBrdU取込みによる非対称分裂の解析を行い、これらの分子の分布が非対称性分裂時にどのように変化するのかを解析する必要がある。

研究成果

• [雑誌論文] Expression of olfactomedin 4 and claudin-18 in serrated neoplasia of the colorectum: a characteristic pattern is associated with sessile serrated lesion. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sentani K, Sakamoto N, Shimamoto F, Anami K, Oue N, Yasui W.
  • 雑誌名: Histopathology 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/his.12099
  • 査読あり
• [雑誌論文] The search for secreted proteins in prostate cancer by the Escherichia coli ampicillin secretion trap: expression of NBL1 is highly restricted to the prostate and is related to cancer progression. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Sentani K, Oue N, Ohara S, Teishima J, Anami K, Sakamoto N, Matsubara A, Yasui W.
  • 雑誌名: Pathobiology 巻: 80 ページ: 60-69
  • DOI: 10.1159/000341396
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reg IV is a direct target of intestinal transcriptional factor CDX2 in gastric cancer. (2012)
  • 著者名/発表者名: Naito Y, Oue N, Hinoi T, Sakamoto N, Sentani K, Ohdan H, Yanagihara K, Sasaki H, Yasui W.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7 ページ: e47545
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0047545
  • 査読あり
• [雑誌論文] MicroRNA-155 is a predictive marker for survival in patients with clear cell renal cell carcinoma. (2012)
  • 著者名/発表者名: Shinmei S, Sakamoto N, Goto K, Sentani K, Anami K, Hayashi T, Teishima J, Matsubara A, Oue N, Kitadai Y, Yasui W.
  • 雑誌名: Int J Urol 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/j.1442-2042.2012.03182.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreased FANCJ caused by 5FU contributes to the increased sensitivity to oxaliplatin in gastric cancer cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Mori R, Yoshida K, Tanahashi T, Yawata K, Kato J, Okumura N, Tsutani Y, Okada M, Oue N, Yasui W.
  • 雑誌名: Gastric Cancer 巻: - ページ: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Infantile adenomyoma subclinically excreted into the patient's diaper. (2012)
  • 著者名/発表者名: Anami K, Sentani K, Sakamoto N, Uraoka N, Oue N, Yasui W.
  • 雑誌名: Pathol Int 巻: 62 ページ: 532-537
  • DOI: 10.1111/j.1440-1827.2012.02829.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Liver-intestine cadherin induction by epidermal growth factor receptor is associated with intestinal differentiation of gastric cancer. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto N, Oue N, Sentani K, Anami K, Uraoka N, Naito Y, Oo HZ, Hinoi T, Ohdan H, Yanagihara K, Aoyagi K, Sasaki H, Yasui W.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 103 ページ: 1744-1750
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2012.02353.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] NOS2 enhances KRAS-induced lung carcinogenesis, inflammation and microRNA-21 expression. (2012)
  • 著者名/発表者名: Okayama H, Saito M, Oue N, Weiss JM, Stauffer J, Takenoshita S, Wiltrout RH, Hussain SP, Harris CC.
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 132 ページ: 9-18
  • DOI: 10.1002/ijc.27644
  • 査読あり
• [雑誌論文] Upregulation of HOXA10 in gastric cancer with the intestinal mucin phenotype: reduction during tumor progression and favorable prognosis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sentani K, Oue N, Naito Y, Sakamoto N, Anami K, Oo HZ, Uraoka N, Aoyagi K, Sasaki H, Yasui W.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 33 ページ: 1081-1088
  • DOI: 10.1093/carcin/bgs121
  • 査読あり
• [雑誌論文] Olfactomedin-4 is a glycoprotein secreted into mucus in active IBD. (2012)
  • 著者名/発表者名: Gersemann M, Becker S, Nuding S, Antoni L, Ott G, Fritz P, Oue N, Yasui W, Wehkamp J, Stange EF.
  • 雑誌名: J Crohns Colitis 巻: 6 ページ: 425-434
  • DOI: 10.1016/j.crohns.2011.09.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytokeratin expression profiling in gastric carcinoma: clinicopathologic significance and comparison with tumor-associated molecules. (2012)
  • 著者名/発表者名: Takami H, Sentani K, Matsuda M, Oue N, Sakamoto N, Yasui W.
  • 雑誌名: Pathobiology 巻: 79 ページ: 154-161
  • DOI: 10.1159/000335694
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of cancer stem cell markers ALDH1, CD44 and CD133 in primary tumor and lymph node metastasis of gastric cancer. (2012)
  • 著者名/発表者名: Wakamatsu Y, Sakamoto N, Oo HZ, Naito Y, Uraoka N, Anami K, Sentani K, Oue N, Yasui W.
  • 雑誌名: Pathol Int 巻: 62 ページ: 112-119
  • DOI: 10.1111/j.1440-1827.2011.02760.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytokeratin 7 is a predictive marker for survival in patients with esophageal squamous cell carcinoma. (2012)
  • 著者名/発表者名: Oue N, Noguchi T, Anami K, Kitano S, Sakamoto N, Sentani K, Uraoka N, Aoyagi K, Yoshida T, Sasaki H, Yasui W.
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 巻: 19 ページ: 1902-1910
  • DOI: 10.1245/s10434-011-2175-4
  • 査読あり
• [学会発表] 食道扁平上皮癌におけるサイトケラチン７の免疫染色は術後補助化学療法の効果予測マーカー、予後予測マーカーとして有用である (2012)
  • 著者名/発表者名: 大上直秀、野口 剛、仙谷和弘、阿南勝宏、坂本直也、浦岡直礼、安井 弥
  • 学会等名: 第23回日本消化器癌発生学会
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 20121115-20121116
• [学会発表] 食道扁平上皮癌に対するAdjuvant therapy効果予測因子としてのサイトケラチン7 (2012)
  • 著者名/発表者名: 大上直秀、野口 剛、阿南勝宏、坂本直也、仙谷和弘、浦岡直礼、青柳一彦、吉田輝彦、佐々木博己、北野正剛、安井 弥
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20120919-20120921
• [学会発表] Alteration of microRNA expression in gastrointestinal cancer. (2012)
  • 著者名/発表者名: Oue N, Sakamoto N, Naito Y, Sentani K, Harris CC and Yasui W
  • 学会等名: The 22nd Hiroshima Cancer Seminar and the 4th Japanese Association for RNA interference Joint International Symposium “MicroRNAs in cancer”
  • 発表場所: Hiroshima
  • 年月日: 20120830-20120830
  • 招待講演
• [学会発表] SPC18（SEC11A）によるEGF、TGF-aの分泌促進と胃癌における意義 (2012)
  • 著者名/発表者名: 大上直秀、柳原五吉、内藤 寛、阿南勝宏、坂本直也、仙谷和弘、安井 弥
  • 学会等名: 第21回日本がん転移学会学術集会・総会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 20120712-20120713
• [学会発表] SAGE法、CAST法から明らかになった胃型・腸型胃癌の生物学的・臨床的特徴 (2012)
  • 著者名/発表者名: 大上直秀
  • 学会等名: 第5回消化器Research Seminar
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 20120619-20120619
  • 招待講演
• [学会発表] 食道癌術後補助療法の効果予測マーカーとしてのサイトケラチン7 (2012)
  • 著者名/発表者名: 大上直秀、仙谷和弘、阿南勝宏、坂本直也、浦岡直礼、安井 弥
  • 学会等名: 第101回日本病理学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20120426-20120428
• [学会発表] 大腸癌パラフィン切片を用いたmiR-21の発現解析と薬剤感受性・予後との関連 (2012)
  • 著者名/発表者名: 大上直秀、仙谷和弘、坂本直也、Aaron J. Schetter、安井 弥、Curtis C. Harris
  • 学会等名: 第101回日本病理学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20120426-20120428
• [備考] 広島大学大学院医歯薬保健学研究院分子病理学研究室
  • URL: http://home.hiroshima-u.ac.jp/byori1/